11篇！Science最新研究成果概览

　　1.Science：N-豆蔻酰化蛋白质量控制机制

　　doi:10.1126/science.aaw4912

　　人们早就知道蛋白的稳定性受其N-末端氨基酸残基的影响，并且在过去三十年中大量的研究工作已描述了一系列N-端规则（N-end rule）途径，这些途径通过N-末端的蛋白降解子基序让其所在的蛋白遭受降解。

　　近期，美国哈佛医学院的Itay Koren、Stephen J. Elledge及其团队开发出全局蛋白稳定性-多肽组（Global Protein Stability -peptidome）技术，并利用它描绘了一组位于蛋白C-末端的蛋白降解子。在一项新的研究中，这些研究人员采用这种方法来探究了人类N-末端组（N terminome）的稳定性，从而允许他们以一种无偏见的方式重新评估他们对蛋白降解子途径的理解。相关研究结果发表在2019年7月5日的Science期刊上，论文标题为“A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation”。

　　对人类N-末端组的稳定性分析取得两个主要发现：UBR家族E3连接酶的扩展库包括以在一个完整的起始蛋氨酸之后的精氨酸和赖氨酸开始的底物；更值得注意的是，位于N-末端的甘氨酸能够充当一种强大的蛋白降解子。

　　这些研究人员建立了人胚胎肾293T报告细胞系，在这种细胞系中，带有一种称为N-末端甘氨酸的蛋白降解子的不稳定肽与绿色荧光蛋白（GFP）融合在一起，随后进行CRISPR筛选以鉴定出所涉及的降解机制。这些筛选鉴定出两种由相关的底物衔接蛋白ZYG11B和ZER1定义的Cul2 Cullin-RING E3连接酶复合物，而且这两种复合物冗余地作用于具有N-末端甘氨酸的目标底物，从而让它们被蛋白酶体降解。此外，通过对作为例子加以说明的底物进行饱和诱变，他们确定了由ZYG11B和ZER1特异性识别的优选N-末端甘氨酸蛋白降解子的组成。

　　2.Science：内质网自噬让细胞保持健康

　　doi:10.1126/science.aau9263

　　内质网自噬（ER-phagy）靶向易聚集蛋白位于内质网中的结构域（即内质网结构域）并将它们押送到自噬体中以便将它们递送至液泡或溶酶体中进行降解。当诱导内质网自噬时，内质网自噬受体将它们的结合伴侣---酵母中的Atg8或哺乳动物中的LC3---招募到内质网的离 散位点上，从而促进自噬体形成。这些位点形成于高度动态的由Lnp1加以稳定的管状内质网网络上，其中Lnp1是一种位于管状内质网连接处的保守蛋白。尽管内质网自噬发生在连续内质网网络的离散位点上，但是将内质网装载到自噬体中的受体分散于这个内质网网络中 。内质网上的特定位点如何成为内质网自噬的靶标尚不清楚。

　　基于此，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、挪威奥斯陆大学和荷兰格罗宁根大学的研究人员推断细胞质组分可能与内质网自噬受体一起发挥功能以便确定这些位点。COPII包被亚基是这些因子的候选对象，这是因为已知它们将膜结构域与 剩下的占大部分的内质网结构域分离开来。注定要离开内质网的正确折叠蛋白被COPII包被货物衔接复合物（COPII coat cargo adaptor complex）Sec24-Sec23包装到从内质网出芽并运输到高尔基体的运输囊泡（transport vesicle）中。相关研究结果发表在2019年7月5 日的Science期刊上，论文标题为“A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation”。

　　这些研究人员发现了COPII货物衔接复合物Lst1/SEC24C-Sec23在靶向内质网结构域进行自噬方面的非常规功能。Lst1/SEC24C介导的内质网自噬是由营养剥夺或者易聚集蛋白的表达所诱导的。在后一种情况下，内质网自噬阻止内质网中的蛋白聚集。含有Lst1/SEC24C -Sec23的内质网自噬位点（ER-phagy sites, ERPHS）的形成需要Lnp1加以稳定的内质网连接（ER junctions）。ERPHS不同于含有Sec24-Sec23的内质网出口位点（ER exit sites, ERES），其中后者从经典的COPII包被的运输囊泡上出芽。因此，这些研究结果表明COPII货 物衔接复合物将不同的货物（ER结构域或输出的蛋白）包装到膜中，随后被引导到不同的途径：内质网自噬或分泌途径。Lst1/SEC24C-Sec23和Sec24-Sec23货物衔接复合物能够通过与内质网跨膜蛋白---内质网自噬受体或输出的蛋白---的细胞质结构域发生相互作用来分 选不同的货物。这些不同的内质网运输途径受到各自的应激反应途径的调节。内质网自噬依赖于TOR依赖性自噬转录调节因子，而分泌途径中的蛋白稳态受到未折叠蛋白反应的调节。

　　3. Science：基因编辑大牛张锋开发出新型基因编辑技术---CRISPR相关转座酶

　　doi:10.1126/science.aax9181； doi:10.1126/science.aay2056

　　在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、布罗德研究所和美国国家卫生院（NIH）的研究人员发现CRISPR相关的转座子可用于将定制的基因插入到DNA中而不需要切割它。相关研究结果于2019年6月6日在线发表在Science期刊上，论文标题为“RNA-guided DNA insertion with CRISPR-associated transposases”。在这篇论文中，他们描述了他们的新型基因编辑技术，以及它在细菌基因组中进行测试时的效果。

　　近年来，CRISPR基因编辑技术因它具有治疗遗传性疾病的潜力而成为头条新闻。不幸的是，尽管围绕这种技术进行了大量研究，但它仍然不适合用于人类患者。这是因为这种技术容易出错---在切割DNA链时，CRISPR有时也会进行脱靶DNA切割，从而导致意料之外的不可预 测的后果（有时会导致癌症）。在这项新的研究中，这些研究人员找到了一种方法，即将CRISPR与另一种蛋白结合使用，对DNA链进行编辑而不对它进行切割---他们称之为CRISPR相关转座酶（CRISPR-associated transposase, CAST）。

　　之前的研究已表明某些称为转座子的DNA片段，由于未知原因，能够自发地在基因组中重新定位---因此，它们被称为跳跃基因。在它们被发现后不久，科学家们已指出它们可能被用于基因编辑。这是这些研究人员在这项新的研究中所做的。他们将一种称为Tn7的转座子与 用于CRISPR中的Cas12酶相结合在一起，以便对细菌基因组的一部分进行编辑。在实践中，CRISPR将Tn7转座子引导至基因组中的目标位置上---在那里，这种转座子将自身插入基因组中而无需切割它。

　　到目前为止，这项技术仍然处于原理验证阶段，但是已显示出很大的应用前景。在经过多次测试后，它的成功率为80%，相比之下，常规CRISPR的成功率仅为1%。然而，在此时，人们并不知道这种技术是否能够在非细菌有机体中发挥作用。

　　4.Science：发现一种在植物和动物中保守的N-末端半胱氨酸双加氧酶

　　doi:10.1126/science.aaw0112

　　感知和响应氧气水平变化的能力对于大多数生命形式至关重要。迄今为止，对哺乳动物中这个过程的机理研究集中于一种称为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor）的转录因子的氧气敏感稳定性。Masson等人在人体中发现了一种酶氧气传感器。它一种硫醇氧化酶，之前称为半胱胺（2-氨基乙硫醇）双加氧酶（ADO），它的功能与植物半胱氨酸氧化酶相同，后者是一种控制植物缺氧反应的酶。人ADO和植物半胱氨酸氧化酶将底物蛋白中的N-末端半胱氨酸转化为半胱氨酸亚磺酸，这种修饰最终让这些蛋白酶遭受降解。氧气感知在许多人类疾病中受损，并且对人ADO的进一步研究可能有助于制定治疗性干预策略。

　　5.Science：探究全球树木恢复潜力

　　doi:10.1126/science.aax0848； doi:10.1126/science.aax9539

　　在全球范围内恢复森林土地可能有助于捕获大气碳并缓解气候变化。Bastin等人使用对森林覆盖的直接测量来构建一种全球森林恢复潜力的模型。他们的空间直观图显示了在现有森林、农业和城市土地之外还有多少额外的树木覆盖。生态系统可支持额外的9亿公顷恒续林（continuous forest）。这将使森林面积增加25％以上，包括5000多亿棵树和成熟时200亿多吨的额外碳。这种变化有可能将大气中的碳库减少大约25％。

　　6.Science：发现巨大的大西洋马尾藻带

　　doi:10.1126/science.aaw7912； doi:10.1126/science.aay0989

　　克里斯托弗-哥伦布（Christopher Columbus）在15世纪首次报道了在北大西洋中心浮动的马尾藻（Sargassum）垫。这些马尾藻垫尽管很丰富，但是在此之前仍然是有限的和不连续的。但是，Wang等人报道自2011年以来，马尾藻垫的密度和空中范围都有所增加，产生了一条8850公里长的带，从西非延伸到加勒比海和墨西哥湾。这代表了世界上最大的大型海藻藻华（macroalgal bloom）。这种反复出现的海藻藻华可能成为新常态。

　　7.Science：新研究揭示各国公民的诚实程度都很高

　　doi:10.1126/science.aau8712； doi:10.1126/science.aax5034

　　理性主义的经济学方法假设人们重视自己的利益而不是陌生人的利益。Cohn等人想要研究物质自身利益和更多利他行为之间的权衡。他们在40个国家的355个城市分发了17000多个包含各种金钱数额的钱包。与理性主义经济学理论预测相反的，公民更有可能归还包含更多金钱的钱包。这些调查结果还揭示各国公民的诚实程度都很高。

　　8.Science：揭示细菌视紫红质摄取质子机制

　　doi:10.1126/science.aaw8634

　　蛋白是动态变化的。在从皮秒到毫秒的时间尺度下，侧链、二级结构和整个结构域的重新排列控制着它们的功能转变。Weinert等人利用时间分辨连续晶体学（time-resolved serial crystallography）技术研究了质子泵---细菌视紫红质（bacteriorhodopsin）---发生的较大构象变化，这些变化允许质子在泵送周期（pumping cycle）期间重新分布。他们将用于X射线自由电子激光器的方法应用于同步X射线源。较大的环状运动和水分子链是细菌视紫红质开始再生的关键。

　　9.Science：揭示嗅觉回路形成的基因表达模式

　　doi:10.1126/science.aaw5030

　　嗅觉神经元对各种有气味的东西作出的反应取决于它们表达哪些嗅觉受体。在发育期间，来自表达相同嗅觉受体的嗅觉神经元的轴突会聚在一起，从而共享相同的肾小球。Nakashima等人如今发现在小鼠中，这些神经元根据共同的活动模式构建这些连接。当嗅觉受体被触发时，这会导致表达它的嗅觉神经元不仅仅是放电，而是以特定模式放电。显示相同代码的嗅觉神经元最终连接在同一个肾小球上。

　　10.Science：通过古代人体DNA进行测序揭示首批粮食生产者在非洲的扩散

　　doi:10.1126/science.aaw6275

　　全球家畜的起源和传播也影响了人群的潜在遗传组成。然而，在非洲，很难确定迁入的粮食生产者和当地狩猎采集者之间相互作用的影响。Prendergast等人想要了解畜牧业的时间和运动及其对非洲狩猎人群的影响。他们对41个生活在大约100到4000年前的古东非人的基因组进行了测序。令人吃惊的是，与畜牧业的传播同时发生的遗传混合物相对较少。

　　11.Science：揭示蛋白错误折叠与先天免疫反应存在关联

　　doi:10.1126/science.aaw4144； doi:10.1126/science.aay0987

　　多个先天免疫传感蛋白经历快速组装成称为信号体（signalosome）的大型复合物。这是细胞对微生物和危险信号作出反应的过程中必不可少的一步。如何调节这一过程以避免潜在有毒性蛋白聚集物的堆积仍然知之甚少。Abdel-Nour等人鉴定了一种依赖于血红素调节的抑制剂、真核起始因子2α、激活转录因子4和热休克蛋白B8的途径，这种途径控制着先天免疫传感蛋白的折叠和支架，从而允许最佳的促炎信号转导。这种途径似乎反映了内质网未折叠蛋白反应（UPR），因此被命名为细胞质UPR（cytosolic UPR, cUPR）。cUPR可能代表了一种控制细胞中蛋白错误折叠的通用机制。