2篇CancerDiscovery|复旦高强／樊嘉等团队肝内胆管癌新突破

　　2022年7月19日，复旦大学高强，樊嘉及华大基因吴奎共同通讯在Cancer Discovery （IF=38）在线发表题为“Geospatial immune heterogeneity reflects the diverse tumor-immune interactions in intrahepatic cholangiocarcinoma ”的研究论文，该研究对来自 45 名 iCCA 患者的 207 个肿瘤区域进行了 WES、RNA-seq、TCR-seq 和多重免疫荧光检测。超过一半的 iCCA 表现出免疫浸润的肿瘤内异质性，并且 iCCA 被分为具有不同免疫基因组特征的稀疏、异质和高度浸润的亚组。

　　稀疏浸润的肿瘤表现出克隆新抗原的活跃拷贝数丢失，并且异质免疫浸润在跨肿瘤亚区域的亚克隆进化中起重要作用。高度浸润的肿瘤的特点是广泛的免疫激活和跨肿瘤亚区的类似 TCR 库，但与 T 细胞耗竭和普遍的抗原呈递缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2 突变和融合与低突变负荷和减少免疫浸润相关。总之，该研究工作塑造了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。

　　另外，2021年12月21日，复旦大学高强，樊嘉及中国科学院上海巴斯德研究所张晓明多团队合作在Cancer Discovery 在线发表题为“Spatiotemporal Immune Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis at Single-Cell Level”的研究论文，该研究使用单细胞 RNA-seq 和空间转录组学对 97 个匹配的样本进行了测序。 引人注目的是，转移性微环境经历了免疫抑制细胞（如 MRC1+ CCL18+ M2 样巨噬细胞）的显著空间重编程。该研究进一步开发了 scMetabolism，这是一种用于量化单细胞代谢的计算方法，并观察到这些巨噬细胞具有增强的代谢活性。 有趣的是，新辅助化疗可以阻断这种状态并恢复反应性患者的抗肿瘤免疫平衡，而无反应性患者则恶化为更具抑制性的状态。 该研究工作描述了转移的免疫进化，并揭示了肿瘤如何对新辅助化疗做出反应。该研究结果强调了有效 NAC 治疗对可切除 CRLM 患者的有利影响，并允许在选定的患者中进行数据驱动的新型治疗组合设计，例如 NAC 加免疫治疗。

　　肝内胆管癌 (iCCA) 是全球第二常见的原发性肝癌，发病率呈上升趋势。iCCA 具有高侵袭性和术后频繁复发的特点，是人类癌症中死亡率最高的癌症之一。尽管最近针对 IDH1 突变和 FGFR2 融合的新疗法取得了进展，但 iCCA 在大多数情况下仍然无法治愈。

　　免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了癌症患者的标准治疗方法，但胆道癌的客观缓解率仅为 3% 至 22%。一个主要挑战是对 iCCA 中肿瘤-免疫相互作用的了解不足，这阻碍了对有效免疫治疗的患者的识别。肿瘤-免疫相互作用是一个动态和连续的过程。浸润的免疫细胞具有杀死恶性细胞的潜力，代表了塑造肿瘤进化的主要外部选择压力。通过多区域采样衍生的癌细胞培养物说明了 iCCA 的时空基因组进化，与耐药性有关，但忽略了免疫微环境。单细胞 RNA-seq 分析强调了癌细胞转录组多样性对 iCCA 患者生存和治疗反应的影响。

基因谱和相关临床病理学特征的时间（图源自Cancer Discovery ）

　　越来越多的研究揭示了肿瘤-免疫相互作用对许多其他癌症的肿瘤进展、耐药性和免疫耐受性的影响。同样，最近的一项研究也表征了 IDH 突变 iCCA 患者的高肿瘤内异质性 (ITH) 和“冷”肿瘤微环境。深入探索 iCCA 中的这种关系可能有助于更精确地开发靶向治疗和免疫治疗。

　　在这里，该研究收集了来自 45 名未接受过治疗的 iCCA 患者的 207 个肿瘤样本，并进行了全外显子组测序 (WES)、转录组测序、T 细胞受体测序 (TCR-seq) 和多重染色，以描绘 iCCA 的免疫基因组学格局。超过一半的 iCCA 表现出免疫浸润的肿瘤内异质性，并且 iCCA 被分为具有不同免疫基因组特征的稀疏、异质和高度浸润的亚组。

　　稀疏浸润的肿瘤表现出克隆新抗原的活跃拷贝数丢失，并且异质免疫浸润在跨肿瘤亚区域的亚克隆进化中起重要作用。高度浸润的肿瘤的特点是广泛的免疫激活和跨肿瘤亚区的类似 TCR 库，但与 T 细胞耗竭和普遍的抗原呈递缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2 突变和融合与低突变负荷和减少免疫浸润相关。总之，该研究工作塑造了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。