270亿药物研发“无人区”，跑出两家稀缺龙头

　　过去一年来，尽管Biotech专注的是肿瘤、自身免疫等市场空间巨大的热门赛道，却大部分因产品同质化严重、市场竞争激烈，又或股价、又或发展陷入了低谷期。

　　反过来，市场空间大、但竞争相对缓和的失眠药市场，却是“风景这边独好”。

　　近期，京新药业(12.93 -0.39%,诊股)就因为一款治疗失眠障碍的1类新药地达西尼胶囊（EVT201胶囊）临近商业化阶段，被市场爆炒并创出历史新高，成为了医药行业这条街“最靓的仔”。

　　京新药业最近一年的股价走势图 来源：东方财富(17.19 +6.70%,诊股)网

　　有人不禁会问：为何失眠药市场会获得资本的青睐？目前除了京新药业的地达西尼以外，还有哪些有潜力的镇静催眠类创新药管线？

　　01患者人群庞大，镇静催眠药历经三代更迭

　　人生有三分之一的时间是在睡眠中度过，但很多人由于受打鼾、多梦等因素影响，睡眠质量并不好。

　　根据Datamonitor数据库显示，2019年全球失眠患者人数约为14亿人，其中亚洲患者为6.9亿人。另外，据中国睡眠研究会数据显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超3亿中国人有睡眠障碍，患者人群相当庞大。

　　需要注意的是，入睡困难、睡眠不足等症状会影响人的认知表现，削弱免疫系统，导致增加患慢性疾病的发病概率。根据WHO数据，全球27%的人存在睡眠问题，全世界每天有3000人因为打鼾导致死亡。

　　基于此，科学家们研发了各种类型的镇静催眠药，主要通过抑制中枢神经系统实现稳定情绪或促进和维持生理睡眠。

　　自1911年推出巴比妥酸药物至今，镇静催眠药共历经三代更迭：

　　第一代的镇静催眠药主要为巴比妥类药物，但由于疗效不佳、副作用大，已被淘汰；

　　第二代的镇静催眠药主要是苯二氮卓类，代表性药物包括氯氮卓（利眠宁）、地西泮（安定）、咪达唑仑、艾司唑仑等，安全性和疗效都比第一代明显改善，不仅起效快，服药后觉醒次数少，而且毒副反应小，但长期使用仍会产生反跳性失眠、遗忘、药物依赖等不良反应；

　　第三代的镇静催眠药主要为唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等，进一步改善了第二代存在的缺陷，降低了反跳性失眠发生的概率，且久服无依赖性，未来有望逐渐取代传统药物。

　　目前，临床广泛使用的失眠治疗药物主要为苯二氮？受体激动剂（BzRAs），包括苯二氮？类（BZDs）和非苯二氮？类（NBZDs）。

　　从作用机制看，两者都结合γ-氨基丁酸（GABA）A受体，通过作用于α亚基协同增加GABA介导的氯离子通道开放频率，促进氯离子内流。这可增强GABA的抑制作用，通过抑制兴奋中枢而产生镇静催眠作用。

　　2022年3月，京新药业向国家药监局递交了安达西尼（EVT201）的上市申请，目前已进入上市审评阶段，预计2023年上市。这一利好消息，使得京新药业的股价被爆炒并创出历史新高。

　　安达西尼临近商业化阶段，之所以会引发市场躁动，主要有两大方面原因：一方面，安达西尼是靶向GABAA（γ-氨基丁酸A）受体的部分激动剂/部分正向别构调节剂（pPAM），选择性作用于苯二氮？受体α1-亚型，表现出高的亲和性和中等强度的激动作用，可诱导快速入睡和维持睡眠。

　　据了解，EVT201胶囊是对目前市场已有传统失眠治疗药物进行的重点改进，提高了服用者白天的精神状态。

　　根据Ⅲ期临床试验结果显示，EVT201胶囊在失眠障碍患者、睡眠和觉醒等疗效评价指标中有较好的安全性和耐受性，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准，可以显著延长失眠患者的总睡眠时间。

　　另一方面，由于失眠药市场空间大，而且竞争相对缓和，因此EVT201胶囊获批上市后，将有望改变国内失眠药市场格局。

　　02失眠药赛道现状：市场空间大、竞争相对缓和

　　如前文所述，当前失眠患者人群相当庞大，由此产生的治疗需求使得失眠药市场呈现出良好的成长前景。

　　根据头豹研究院报告，中国目前患有睡眠问题的人数占中国总人数40%以上，而就诊率不足30%，中国镇静催眠药物行业市场规模2023年或将达到270亿元。

　　另外，根据医药经济报统计数据显示，2021年我国样本医院催眠/镇静药销售额为16.41亿元，全国公立医院购药金额为54.81亿元。过去5年数据显示，2017-2019年的年销售额均呈两位数的增长，2021年样本医院销售额达最大值，同比增长8.46%。

　　除此以外，由于种种因素制约，当前国内失眠药获批上市较少，市场存在较大的临床未满足需求。

　　目前失眠障碍治疗药物主要包括地西泮、氯硝西泮等在内的苯二氮卓类，以及唑吡坦（国内1995年上市）、右佐匹克隆（国内2007年上市）为代表的新型非苯二氮卓类。此后，国内无新药获批上市。

　　根据西南证券(3.82 +1.87%,诊股)研报显示，2021年催眠类药物PDB市场份额TOP5分别为佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑仑、苯巴比妥和唑吡坦，其中佐匹克隆和右佐匹克隆占比超60%，市场竞争格局相对缓和。

　　值得一提的是，虽然镇静催眠药处于稀缺状态，但研究人员仍在竭力改善安全性、毒副作用和不良反应等问题。

　　这主要是由于：一方面，焦虑症、失眠症致病原因相当复杂，致病原因可能涉及遗传因素、生理因素及心理因素等多个方面，如果研究人员不能充分理解各类致病原因，就很难根据具体病因研发出针对性药物；

　　另一方面，目前临床应用的镇静催眠药都是直接作用于中枢神经，而一旦中枢神经习惯了药物刺激后，容易产生依赖性，一旦断药或减药，可能发生戒断综合征，因此很难做到完全避免副作用。

　　据了解，京新药业的EVT201胶囊是通过与α1-亚型结合导致GABAa受体的变构调节而中度激活该受体并导致下游信号转导，从而抑制中枢神经系统，发生睡眠作用。

　　与GABAa受体的完全激活剂相比，EVT201胶囊对GABAa受体产生了较低的最大激活效价强度（Maximal activation potency），这种作用机制使EVT201胶囊既能对GABAa受体产生激活作用，而对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAa受体过度激活而产生深度抑制引发神经副作用。

　　03国内外玩家抢滩，布局者稀

　　目前，除了苯二氮？类受体激动剂以外，新一代的安眠药褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂同样备受市场关注。

　　据资料介绍，褪黑素是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素，具有镇静、诱导睡眠的作用，被称为“生理性催眠剂”。除了生物分泌以外，褪黑素还可以由化学方法合成，化学合成的褪黑素可用于改善人的睡眠或治疗睡眠障碍症。

　　目前，临床使用的褪黑素受体激动剂，包括雷美替胺（ramelteon）、褪黑素缓释片（仅适用于55岁以上的失眠人群）、阿戈美拉汀（也是5-HT受体拮抗剂，具有抗抑郁和催眠双重作用）。

　　日本武田制药研发的雷美替胺，是首个和迄今唯一无滥用和依赖性的失眠处方治疗药，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，于2005年9月获FDA批准上市，目前尚未在国内上市。

　　另外，科学家们还发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用。

　　目前全球已获批上市的食欲素受体拮抗剂，包括苏沃雷生（suvorexant）、Dayvigo（lemborexant）。

　　默沙东研发的苏沃雷生，是全球首个以食欲素受体为作用位点的失眠治疗药物，用于治疗成人失眠（入睡困难和睡眠维持障碍）患者，于2014年8月分别在美国、日本批准上市，目前尚未在国内上市。

　　日本卫材公司研发的食欲素受体拮抗剂Dayvigo，用于治疗成人失眠症，具体表现为入睡困难和/或维持睡眠障碍，此前已分别于2020年6月、7月在美国、日本上市；并于2021年2月在中国香港获批。

　　国内方面，由于创新药企主要聚焦肿瘤、自身免疫等市场空间巨大的热门赛道，对失眠类创新药研发较少，目前已进入临床阶段的失眠创新药，包括扬子江药业的YZJ-1139（Ⅲ期临床）、东阳光(10.51 +5.73%,诊股)药的orexin receptor拮抗剂HEC-83518（Ⅰ期临床）。

　　据了解，YZJ-1139是食欲素1型和2型双重受体（OX1R and OX2R）的高效拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，YZJ-1139拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果，是国内首个完成临床Ⅱ期的食欲素受体拮抗剂，适应症为以入睡困难/睡眠维持障碍为特征的失眠症。

　　结语：总体来看，目前失眠药市场不仅空间大而且竞争相对缓和，使得京新药业能够凭借临近商业化的1类新药地达西尼（EVT201）获得资本的青睐。不过，未来随着杨子江药业的YZJ-1139顺利获批后，国内失眠药市场格局又将发生改变。