32岁成为哈佛大学正教授、曾一度被赌场拉入黑名单，如今引领基因编辑2.0时代

　　提到CRISPR技术时，时常会把张锋挂在嘴边，而事实上，除张锋之外还有一位华人学者大牛在基因编辑领域做得“风生水起”，那就是David Liu（刘如谦）。

　　回顾刘如谦的前半生岁月，颇有几分“天才少年”的意味：21岁，刘如谦以全班第一名的身份从哈佛大学毕业；32岁，成为顶级高校哈佛大学的正教授。

　　在深耕基因编辑领域后，刘如谦也将自己的才能带到了该领域：2016年，他开发出单碱基编辑（Base editing）技术，并在2017年当选《自然》十大科学人物；2019年，刘如谦再推出先导基因编辑（Prime editing），又一次刷新了外界对于基因编辑的认知。

　　2023年12月底，《自然》预言基因编辑技术即将迎来2.0时代，刘如谦会是那个引领2.0时代的人物吗？

　　先导基因编辑迎来新发展

　　2024年刚开年没多久，基因编辑技术又一次迎来更新。

　　1月8日，Broad研究所刘如谦团队在Nature Biotechnology杂志上发表最新研究，该团队成功地开发了一种用于先导编辑（Prime editing）的新型递送系统，并通过工程设计类似病毒颗粒的载体，高效地将先导编辑的机械装置引入小鼠细胞中。

　　研究人员通过重新设计类病毒颗粒和先导编辑机械装置的部分，使得编辑效率上得到了显著提升。相较于之前用于递送基因编辑器的类病毒颗粒，新系统在人类细胞中的编辑效率提高了170倍。

　　除此之外，研究人员首次在动物（小鼠）中实现了治疗性的先导编辑，成功纠正两个小鼠遗传失明模型眼部的致病突变，恢复了它们的部分视力，为未来基因编辑治疗发展铺平了道路。

　　事实上，自2019年开发出先导编辑技术以来，David Liu团队便一直对该技术进行更新，去年9月，他们更新了一次先导编辑，新的先导编辑系统能够编辑此前难以编辑的细胞和动物器官中的DNA，包括免疫细胞和活体小鼠的大脑。

　　或许在不久的将来，先导编辑将能够成功应用到人的身上，进行疾病治疗应用。

　　从天才少年到哈佛青年教授

　　David Liu出生于1973年的利福尼亚州，父母原籍台湾省，他的父亲是一名航空航天工程师，母亲是加州大学河滨分校的物理学教授。在这样一个科学氛围浓厚的家庭中，David Liu自然从小就对数理化颇为有兴趣。

　　从小到大，David Liu都被视为是个天才。高中的时候，参加全国西屋科学人才搜索（Regeneron Science Talent Search）竞赛，这个竞赛被认为是“美国历史最悠久、最知名”的科学竞赛，参赛选手中出了13位诺贝尔奖得主，2位菲尔茨得主，11位国家科学奖章得主以及20位麦克阿瑟奖学金获得者。当时，David Liu获得了第2名。

　　高中毕业后，David Liu顺利申请到哈佛大学化学系专业，并在1994年以全班第一名的优异成绩毕业，在大学期间，刘如谦受到了诺贝尔奖获得者E.J.科里（E.J. Corey）的青睐，并在其合成化学实验室实习了一段时间。

　　之后，David Liu又收到了加州大学伯克利分校的录取通知书，并在1999年获得有机化学博士学位。在伯克利分校的这段时间，David Liu师从皮特·美国著名的化学家舒尔茨（Peter G. Schultz）。

　　1999年，David Liu回到了自己的母校哈佛大学，并担任了化学和生物学助理教授。加盟哈佛大学后，David Liu便开启了超乎寻常的晋升速度。2003年晋升为副教授，2005年晋升为正教授，2007年，他被授予“哈佛大学教授”（Harvard College Professor）的荣誉称号。

　　不过，这一时期David Liu之所以能够晋升如此迅速，得益于他在本科教学方面的出色表现。从2005年开始，由他讲学的入门生命科学课程成为哈佛最大的自然科学课程。

　　有关David Liu还有一个趣事：在他21岁那年，他曾到拉斯维加斯赌场赌博，当时他玩的游戏是二十一点，几局下来后刘如谦凭借数学知识掌握了二十一点的规律，因此赢了不少钱。当他29岁再次踏入赌场时，却被发现自己已经被赌场拉入了黑名单。后来，《哈佛杂志》将这一“都市传说”写入了报道中，多年后David Liu再提起此事，颇有些哭笑不得。

　　在前半生的青年时光里，David Liu的表现都是“别人家的孩子”，他在才智方面的卓越表现得以让他发光发彩。可是，这还没有到达他人生的辉煌时刻，接下来他将因一项领域的研究而闻名生物医药学界，那就是基因编辑技术。

　　基因编辑领域的先驱

　　2012年，埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）两位科学家联合发表了一篇论文，在论文中，一项名为CRISPR/Cas9吸引了外界的目光，这项技术能够对基因实现精准的编辑。

　　此前，基因编辑技术的发展已经有了几十年的历史，然而发展始终不瘟不火，直到CRISPR/Cas9技术的诞生，才让基因编辑实现新的突破。

　　David Liu也投入了CRISPR技术的研究之中。在对于CRISPR/Cas9深入了解后，刘如谦发现了该技术存在的一些问题：

　　首先就是无法精确控制DNA序列的修复。当使用CRISPR/Cas9等核酸酶进行基因编辑时，虽然研究人员可以切开DNA双螺旋结构，但无法精确控制修复过程中的DNA序列。这种不精确性可能导致基因序列的错误累积，产生破坏性的基因突变。

　　除此之外，这项技术是对“基因破坏”而非“基因校正”，当前大多数基因编辑临床试验使用核酸酶进行基因破坏，而不是精确地校正导致遗传疾病的突变。这意味着这些技术主要用于沉默基因的功能，而不是精确地修复基因序列。

　　为此，David Liu投入了基因编辑技术的研发之中。2016年，他开发了一款全新的基因编辑技术——单碱基编辑（Base editing）。

　　单碱基编辑技术可以高效而稳健地将DNA中的特定碱基进行替换，除此之外，与传统的基因编辑技术相比，单碱基编辑技术更加稳定，能够改变单个DNA字母或碱基，而不是简单地切割DNA双螺旋结构，比如说可以把A变成G，或者C变成T。

　　凭借这一技术，David Liu迅速在基因编辑领域脱颖而出。2017年，《自然》以单碱基编辑技术为依据将他评选为该年度十大人物之一。2023年，伦敦一家医院宣布使用单碱基基因编辑技术为一位患有非常侵袭性白血病的13岁女孩进行了治疗，并且取得了很好的治疗效果，David Liu透露，目前该女孩“癌症状况已经完全得到了缓解”。

　　在那之后，David Liu在2019年相继推出先导基因编辑（Prime editing）和质量编辑（quality editing）。

　　先导编辑能够能够实现任意碱基替换、DNA片段插入和缺失。相较于单碱基编辑，它更为灵活，几乎可以靶向并修正基因组中的任何位点，但在操作层面可能会更加复杂一些；

　　而质量编辑更像一个文字处理器，可以在搜索一个特定的序列后，用想要的另一个序列替换整个序列。

　　目前，该技术仍处于实验阶段。如果该技术最终能够落地的话，理论上可以纠正很多与基因相关的遗传病。

　　凭借独创的全新基因编辑技术，David Liu无疑成为了该领域的明星人物。

　　去年年底，《自然》曾发文《CRISPR 2.0：新一代基因编辑器进入临床试验阶段》（CRISPR 2.0: a new wave of gene editors heads for clinical trials）预测基因编辑技术进入2.0阶段，在文中提出了三种具有未来发展前景的基因编辑技术，其中便包括刘如谦开发的单碱基编辑技术和先导基因编辑技术。

　　市场会买基因编辑技术的账吗？

　　作为新兴技术，基因编辑技术有时能给科学家带来颇多意想不到的收益。

　　去年12月，美国FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。

　　而同月，David Liu则没那么幸运了，据Endpoints的消息，他的一家生物技术公司Resonance Medicine已经倒闭。Resonance Medicine成立于2021年，团队规模较小，公司的主营业务便是Resonance技术——这是一种蛋白质切割疗法，技术的核心在于对蛋白质切割酶进行精密的重新设计和编程。

　　这也是David Liu创建公司以来遭遇的第一次滑铁卢，这也透露了尚未成熟的技术在市场上恐遭遇冷。

　　目前，以David Liu为代表的科学家在研发基因编辑技术时会更加大胆和创新，未来他如何让基因编辑技术走向全新的方向，我们拭目以待。