4年研究差点白费！他们历时8年在微观世界“降妖除魔”

得知科研论文被接收的消息，“90后”赵欢终于松了一口气。“我们持续8年的研究工作终于发表论文，太不容易了。”

2016年，在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心读研的赵欢在研一下学期时，就在导师、前述中心研究员周斌指导下，围绕细胞衰老的命运轨迹和特定功能展开研究。

从持续近两年的前期探索，到确定详细方向潜心研究，再到初步获得的研究进展被国际同行“截胡”，这项由周斌科研团队副研究员赵欢，博士生刘子鑫、陈惠以及江南大学、上海动物中心等单位共同完成的研究，直到最近被《细胞》（Cell）在线发表，才为这段科研旅程画上一个较为圆满的“句号”。

细胞有着神秘而精彩的微观世界。这项研究中，研究人员开发出能洞察衰老细胞“真面目”并实现精准“降妖除魔”的体内细胞衰老谱系示踪及功能研究技术，揭示了细胞衰老的命运轨迹和特定功能。

周斌（前排右一）和团队成员在实验室。受访者 供图

4年的研究成果被“截胡”

虽然开启科研生涯后相继取得不少科研成果，但最令赵欢“烧脑”的，还是那个8年前就开启的研究方向。

机体衰老和癌症等很多疾病都和细胞衰老有关。科学家一直没能开发出精准“狙击”特定细胞类型的衰老细胞研究工具，而只能清除所有衰老细胞。

同样是“年迈”的细胞却有好有坏：有些在体内作乱，有些默默守护健康。如何精准识别并区分出衰老细胞群体中的“好人”和“坏人”，是困扰细胞衰老领域多年的难题。

赵欢一开始对细胞衰老的了解并不多。2016年的一天，周斌和刚进组的赵欢探讨科研方向时，抛出他长期思考的问题——“为什么细胞衰老领域没有用于示踪和基因功能研究的单重组小鼠，而心肌细胞、肝细胞这些细胞的示踪工具十几年前就有了”。

细胞衰老是个热点研究方向，彼时已涌现出诸多相关研究成果。不论是大成果还是小成果，很多国际顶级刊物都会积极报道。而没有单重组小鼠等工具，意味着研究人员尚未构建出一个可以研究衰老细胞命运与基因功能的模型，更谈不上深入研究了。

这让赵欢来了兴趣。在周斌指导下，她开始查文献深入了解。“当时研究人员已经发现了衰老细胞在不同损伤模型中既可能扮演了正面角色也可能成为负面因素，但因为该领域缺少能有效识别和消除特定细胞类型衰老细胞的遗传工具，使得研究人员只能关注最主要的细胞群体，而没法对细胞类型进行精准识别。”

遗传谱系示踪技术是揭示特定类型细胞在发育、疾病和再生中转分化现象的有效研究方法。2017年，周斌科研团队就创建了更精准的双同源谱系示踪技术，能实现对体内特定细胞类型的精准研究。

在此基础上，该团队首先通过开发单同源重组谱系示踪技术来研究衰老细胞，构建了肝纤维化损伤模型，并基于此发现该模型里的衰老细胞主要是巨噬细胞和内皮细胞。

正当研究不断深入时，2020年6月的一个早上，赵欢收到了一个令她十分沮丧的消息。周斌告诉她，当时Cell Metabolism相继报道了两个和团队相关的成果。“分别是美国和日本的研究者做出来的，我们的研究结果都很相似。”

研究成果被“截胡”，这意味着团队4年的努力几乎白费了。

周斌（二排中间）和团队成员出游合影，前排右二为赵欢。受访者 供图

失败了就重新再来

“开始知道这个消息真是非常失落。”但在和导师不断复盘中，赵欢又重拾了信心。

周斌告诉赵欢，研究成果被抢发其实是科研常态。“几年前我们开始这项研究时还没有成果出来。短短几年就有相似成果，这至少说明我们的研究方向是国际同行公认的。”

赵欢介绍，在国际同行的成果发表前，团队就已在前期研发的单同源重组谱系示踪技术基础上，着手构建双同源重组谱系示踪技术。

这两种技术有何区别？赵欢举例说，好比一个Word文档里有几万字，想找到具体的文字内容，传统单同源重组酶系统只能输入一个关键词进行检索，而双同源重组能输入两个关键词检索，结果更精确。

好的构思有了，但留给团队的时间并不多。“周老师提醒我，同行能做出单同源重组谱系示踪技术，就很可能也会想到构建双同源重组谱系示踪技术。”此后几年，赵欢的压力更大了，她需要在最短的时间里做出更具超越性的成果。

“光是构建工具小鼠就用了一年半左右的时间。”最终，团队开发了4套系统，构建了一种针对体内衰老细胞谱系追踪并研究其特定功能的技术。

赵欢举例说，此前人们在神经退行性疾病模型中研究发现，其大脑中衰老的星状胶质细胞和小胶质细胞会增多，而清除掉衰老细胞群体，有助于改善相关疾病。用团队开发的工具，就可非常精准地研究大脑中衰老胶质细胞的命运与特定功能。

今年9月，上述成果修改一次后正式被Cell接收。“那一刻真是如释重负。”赵欢感慨道。

周斌科研团队现在有30多名科研人员。“2018年左右是最艰难的时候，我们在构建工具小鼠时失败了很多次，很多都是效率低没法用。”赵欢说，遇到难题互吐苦水、结伴散步等是团队成员的日常解压习惯，这也是他们从一次次失败中走出来的重要因素。

回顾这场持续8年的科研攻坚，赵欢和团队伙伴经历了最初的科研方向迷茫、成果被抢发和在压力中超越。“每个阶段都有着不同的苦和累，但大家都是这么过来的。”现在，面对同样的情境，赵欢已能坦然面对，“大不了重新再来。”

周斌和团队成员开展团建活动。受访者 供图

在微观世界里“降妖除魔”

那么，上述团队研发的细胞衰老谱系示踪及功能研究技术究竟有什么用？

衰老细胞群体中存在“好人”和“坏人”，是业界已有的研究成果。但此前的技术没法精准识别其中的好坏，更谈不上对其“精准狙击”。

更为复杂的是，衰老细胞与新生细胞往往比邻而生。有研究表明衰老细胞在某些情况下可能发挥积极作用，如肿瘤抑制、胚胎发育、伤口愈合、毛发生长、促进肺再生等。这就意味着衰老细胞并非一无是处，不能简单地将其全部清除。

要知道，人体内约有30万亿个细胞，超过400种细胞类型。在这么多细胞中“追凶”，好比大海捞针。

赵欢举例说，团队开发的这套系统，就像是让拥有这项技术的科研人员炼就了孙悟空的火眼金睛，能够穿透表象，直视细胞本质。洞察衰老细胞“真面目”的同时，还在肝脏损伤小鼠模型上实现了更加精准的“惩恶扬善”，清除那些衰老细胞里扮演“坏人”的“妖魔鬼怪”。

团队首先在肝损伤小鼠模型上进行了尝试，发现肝损伤后的细胞衰老主要涉及“坏人”巨噬细胞和“好人”内皮细胞，其占比在衰老细胞中分别达40%和30%。

衰老细胞中的“好人”和“坏人”，究竟是如何运作的？

团队在小鼠模型中发现，肝损伤后细胞衰老主要涉及巨噬细胞及内皮细胞。衰老的巨噬细胞在肝脏受损时激增，在损伤后通过分泌炎症因子捣乱，促进肝纤维化；衰老的内皮细胞在肝脏受损后虽也显老态，却仍然发挥重要作用，扼制损伤和纤维化。

清除衰老细胞中的“坏人”巨噬细胞，可以扼制肝纤维化。团队进一步深入研究发现，其背后的机制可能是改变了肝脏的免疫微环境，包括增强T淋巴细胞活化等。反之，衰老细胞里的“好人”内皮细胞被清除后，肝组织向促纤维化环境转变，成纤维细胞和间充质细胞增殖能力增强。

在此基础上，研究人员还实现了对体内衰老内皮细胞进行重编程，发现这群衰老细胞“焕发新生”后可以显著减轻肝脏纤维化程度。这一研究为细胞衰老领域和再生医学研究提供了重要技术路径，也为肝脏相关疾病临床治疗提供了新的研究方向和理论依据。

赵欢透露，除了肝脏，目前团队同时在对心脏和肺脏等重要器官进行研究。团队会把工具小鼠共享出去，让其他科学家同步研究衰老的其他类型细胞，进一步破解细胞衰老之谜。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.021