Brain：新的研究挑战了对帕金森病的传统认识

　　帕金森病（Parkinson's disease）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的进行性痴呆类型。美国有近 100 万人患有帕金森病，全球估计有 1000 万人患有这种疾病。美国每年新诊断出近 9 万例帕金森病患者。

　　在一项新的研究中，美国亚利桑那州立大学ASU-Banner神经退行性疾病研究中心主任 Jeffrey Kordower及其同事们揭示了关于帕金森病进展的关键性见解，这为与这种使人严重衰弱的疾病作斗争的患者带来了新的希望。相关研究结果发表在2024年2月的Brain期刊上，论文标题为“Nigrostriatal tau pathology in parkinsonism and Parkinson’s disease”。

　　这项新的研究强调了一种名为 tau 的关键蛋白在这种疾病早期阶段的作用。他们的研究结果表明tau 蛋白聚集物可能会启动该疾病特有的神经元损伤和死亡过程。

　　这些发现对帕金森病病理学的传统观点提出了挑战，因为传统观点通常将α-突触核蛋白（alpha-synuclein）作为帕金森病的典型诊断标志物。这项新的研究说明了 tau 病理学如何在独立于α-突触核蛋白的情况下积极参与大脑中产生多巴胺的神经元的变性。这一发现可能会改变帕金森病研究、诊断和治疗的重点。

　　Kordower说，“目前，一种名为α-突触核蛋白的蛋白被认为在帕金森病发病机制起着主要作用。这项新的研究强调，折叠错误的 tau 可能是导致该疾病主要运动症状的首要因素。”

　　令人震惊的进展

　　帕金森病的进展分为不同的阶段，不同个体的进展时间可能有很大差异。帕金森病基金会列出的帕金森病典型阶段可以帮助患者了解这种疾病发生的变化。

　　帕金森病对患者的影响各不相同，并非每个人都会出现所有症状，也并非每个人都会以相同的顺序或强度出现这些症状。有些人可能会在 20 年或更长的时间里经历这些变化；而有些人的病情则发展迅速。

　　这种疾病的进展受遗传和环境因素的综合影响。确诊后，许多患者对左旋多巴（levodopa）等药物反应良好，这种最佳治疗时间可持续多年。然而，随着时间的推移，往往需要对药物进行调整，而且症状可能会加剧。

　　在过去的 25 年中，帕金森病的发病率翻了一番，这可能与人口增长、老龄化、遗传易感性、生活方式改变和环境污染有关。

　　全新观点

　　tau 蛋白会在两个区域积聚：黑质（substantia nigra）和壳核（putamen），这两个区域都是大脑基底节的一部分。黑质负责产生多巴胺，多巴胺对调节运动、认知执行功能和情感边缘活动至关重要。

　　作为背侧纹状体的组成部分，壳核参与运动的起始、选择和决策，以及学习、记忆、语言和情感。壳核的功能障碍可导致多种疾病，尤其是与运动功能有关的疾病。

　　帕金森病具有多种身体和精神症状。这些症状包括节律性震颤，通常从手部或手指等肢体开始；行动迟缓，导致难以完成简单的任务；肌肉僵硬或僵直；以及平衡困难。除了这些身体症状外，帕金森病还会导致多种精神和情绪变化，包括抑郁和焦虑、睡眠障碍、记忆困难、疲劳和情绪变化。

　　疾病在大脑中留下的痕迹

　　这些作者利用经历过不同程度运动障碍的老年人的死后脑组织进行了研究。他们的研究分析了无运动障碍者的脑组织、大脑黑质区有路易体病变和无路易体病变的轻度运动障碍者的脑组织，以及临床诊断为帕金森病患者的脑组织。

　　图片来自Brain, 2024, doi:10.1093/brain/awad388

　　路易体是α-突触核蛋白在大脑中的异常聚集，是包括帕金森病和路易体痴呆症在内的多种神经退行性疾病的标志。在帕金森病的病例中，路易体主要存在于大脑黑质中，该区域对运动控制至关重要，会导致僵硬、震颤和运动迟缓等特征性运动症状。

　　这项新研究着重关注一组有轻微运动障碍的受试者，他们的运动障碍并不明显，不足以诊断为帕金森病，但仍然很严重。这些作者根据α-突触核蛋白的存在与否对这些受试者进行了划分，发现tau病理学是一个共同点。

　　这些作者观察到，与轻微运动障碍相关的脑组织显示出与晚期帕金森病患者相似的tau累积，这表明tau的作用发生在这种疾病进化的早期。这些发现为早期诊断和干预打开了大门，有可能减缓或改变这种疾病的进展。

　　这项新的研究还揭示了帕金森综合征（parkinsonism）的病因，帕金森综合征的症状与帕金森病相似，但其潜在机制却与帕金森病截然不同。这项新的研究表明，大脑黑质纹状体区域的 tau 病理学是一个共同特征，为观察和治疗多种形式的帕金森综合征提供了一个新的视角。

　　这些研究结果还凸显了靶向tau病理学作为帕金森病治疗方法的潜力。由于tau聚集与运动障碍和大脑多巴胺产生区域的退化相关，旨在减少tau聚集的干预措施可能为改变这种疾病的发展轨迹带来新的希望。