CART治疗实体肿瘤遭遇困境，CARNK或将是破解之道

　　国内，卫计委“一刀切”叫停细胞疗法的临床应用；而在国外，FDA有望在未来18个月内正式批准第一个CAR-T的临床应用产品。

　　从最新实验数据来看，之前被业界看好的诺华可能被Kite和JUNO反超，Kite有望荣升榜首。

　　无论谁领跑全球，CD19-CAR-T治疗血液肿瘤都成功在即，然而，实体瘤的情况又是怎样？

　　中美肿瘤流行病学对比分析

　　据统计，2015年中国癌症新发人数约429.2万，死亡人数281.4万，平均五年生存率仅36.9%。而美国癌症患者的五年生存率超过80%，欧洲和日本也都超过65%。

　　同时，中国癌症图谱也与西方国家迥异，最常见的为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌，这四种癌症占到中国癌症患者总数的57%，而美国仅为18%。

　　所以，国人对于CAR-T在实体瘤方面取得突破的期盼更为迫切，新一代实体肿瘤的治疗技术在国内是刚性需求。

　　CAR-T在实体瘤方面仍未有质的突破

　　回顾近二十年实体瘤治疗技术的发展：

　　•1990年前，治疗技术基本以放化疗为主；

　　•1990到2010年，小分子靶向药开始成熟；

　　•从2010年起，免疫治疗开始崭露头角。

　　虽然目前以CAR-T为代表的细胞免疫治疗技术在血液瘤方面已经接近成功，但是在实体瘤治疗方面还面临着巨大的挑战，主要为靶点、安全性、有效性、产业化四大方面的挑战。

　　CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

　　靶点

　　目前CAR-T治疗实体瘤的已知靶点主要有21个，但是从已注册临床试验的数据来看，CAR-T的治疗效果并不理想。其中最普遍的问题是CAR-T治疗带来的副反应——脱靶效应，也就是说正常细胞会表达肿瘤相关抗原(TAA)，从而发生排斥反应。

　　2010年，首例CAR-T治疗致死患者就是HER-2－CAR-T攻击肺部正常内皮细胞所致；脱靶效应会导致体内药物难以达到最佳有效剂量。

　　哪些方法可以尝试解决脱靶效应的问题呢？

　　1.单链抗体（ScFv）的亲和力是关键

　　2.抗原高级修饰是突破口

　　CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

　　安全性

　　关于CAR-T自身的安全性，多个研究机构做了大量尝试，目前CAR-T治疗实体瘤的安全性解决方案主要有以下三种：

　　1.自杀基因模式

　　2.CAR-RNA电转模式

　　3.受体激活模式

　　CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

　　有效性

　　关于CAR-T治疗实体瘤的有效性，目前学术界公认的难点包括血管、淋巴结、肿瘤微环境等方面。

　　以血管为例，Ｔ细胞如何穿过血管壁，并成功归巢到前哨淋巴结和肿瘤组织，取决于Ｔ细胞表达的选择素、整合素、趋化因子等与血管内皮表达的配体的相互作用。

　　肿瘤微环境（TME）也存在多种抑制信号，抑制效应Ｔ细胞的作用。目前这一类问题还无法得到很好的解决。

　　此外，CAR-T在临床治疗中还有一个突出的问题，就是缺乏足够的persistence（持续性）。虽然ALL临床研究显示，>90%的患者可以获得CR（有效缓解），但是许多患者1年内就会出现复发。

　　•Novartis的CTL019临床试验中已发现PR（部分缓解）患者会在6-12个月内转为PD（病变进展）；

　　•Kite的Zuma-1 KTE-C19临床试验中，发现有CR患者在三个月内复发。

　　目前关于改良CAR的设计也有很多新的尝试：

　　•CD28 vs. 4-1BB ?(morepotent activator of T cells vs longer cellpersistence)

　　•其他共刺激信号分子ICOS、CD40、MyD88 ?

　　•二代CAR vs. 三代CAR？

　　•逆转录病毒 vs. 慢病毒？（逆转录病毒－基因沉默，慢病毒－更好的persistence）

　　•睡美人系统？（更安全、无CRS？临床试验采用肿瘤负荷低的患者？期待4-1BB）

　　CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

　　产业化

　　困扰CAR-T发展的终极问题可能还是如何产业化。复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍。CAR-T细胞可以冷冻运输，但制备流程更为复杂。

　　诺华开展的CTL019:r/r B-NHL试验中，43例患者中有6例的CTL019制备失败。儿童ALL患者CTL019制备的失败率更高。制备的复杂和困难引起了监管层的担忧，因此制约了CAR-T的产业化发展。

　　所以，通用异体CAR技术的发展可能是产业化道路上非常重要的一环。目前在这一块最为领先的是Cellectis的TALEN技术，已进行了两例临床试验。

　　综上，虽然CAR-T在实体瘤治疗领域虽然还面临严重的困难，路漫道远，但是相关研究不能放弃或停止。未来，实体瘤的治疗也不可能只依靠CAR-T获得完美的解决方案，实体瘤的联合免疫治疗必然是发展方向。

　　CAR-NK是联合免疫治疗不错的选择，在目前已被证实的7种NK细胞系中，NK-92已获得FDA批准进入临床试验。

　　CAR-NK的优点：

　　•绝大多数接受治疗的患者并没有对NK-92细胞产生排斥，表现出很好的临床安全性。

　　•NK细胞不表达KIRs（杀伤细胞免疫球蛋白样受体），处于组成型激活状态，容易安装各种CAR；

　　•具有细胞毒能力强、经济、off-the-self（现成的）、容易规模化制备的特点，其产业化之路可能比CAR-T更为顺畅。

　　火视观点

　　•纵观本次细胞治疗国际研讨会，学者们一致认为，肿瘤的治疗过程非常复杂，想让人类远离癌症的困扰，紧靠单个的CAR-T或者CAR-NK细胞治疗远远不够。肿瘤的多方案联合治疗将成为未来趋势。

　　•此外，肿瘤的转移机制等尚不清楚，肿瘤的精准治疗仍然存在许多学术空白，仍需学术界的继续努力。

　　•在本次会议上，我们欣喜的看到国内的细胞学术界越来越重视科研成果的临床转化。大家已开始关注科研成果在临床应用的效果，甚至在产业标准化方面做了许多探索和尝试，这无疑将促进国内生物治疗产业的整体发展。

　　•目前亟须监管部门制定更为科学健康的管理政策。