CDT利用芬顿／芬顿类反应来诱导细胞凋亡和坏死

　　化学动力疗法（CDT）采用芬顿催化剂，通过将细胞内的过氧化氢（H2O2）转化为羟基自由基（OH-）来杀死癌细胞。尽管已经进行了许多关于补充H2O2的研究以提高CDT的治疗效果，但很少有研究关注超氧自由基（O2-•）。在CDT中的应用，这可能会导致更好的疗效。关于O2-•介导的CDT的一个主要问题是它容易诱发对正常组织的严重氧化损伤，这可以通过使用一个可降解的O2-•清除剂来解决。

　　2021年5月29日，来自中国药科大学姜虎林等研究团队在Advanced Materials（IF=27.40）上在线发表了题为“A Harmless–Harmful Switchable and Uninterrupted Laccase-Instructed Killer for Activatable Chemodynamic Therapy”的研究论文，构建了一种无害-有害的可切换和不间断的漆酶（LAC）诱导的试剂（HULK），它是第一种由LAC诱导的O2-•生成加速的CDT剂，并且由于O2-•清除剂FeCe6的光降解而拥有无害-有害的可切换效果。

　　总之，这项工作不仅为 LAC 指导的 O2−• 生成提供了第一个策略，而且还提供了对可激活 CDT 的新见解。

　　化学动力疗法（CDT）是一种新兴的癌症治疗策略，它利用芬顿/芬顿类反应来诱导细胞凋亡和坏死。在芬顿反应中，过渡金属离子催化过氧化氢（H2O2）分解为羟基自由基（OH-），这是最为有害的活性氧（ROS）。被认为是这一过程中最关键的步骤，因为Fe3+和Fe2+的反应是 过程中最关键的步骤，因为H2O2与Fe3+的反应 H2O2与Fe3+的反应要比与Fe2+的反应慢得多。

　　然而，由于相对的高的pH值，内源性H2O2的低浓度和肿瘤部位的高表达还原物质在肿瘤部位的高表达，因此很难对恶性肿瘤进行治疗。单纯使用CDT治疗恶性肿瘤是很困难的。单独使用CDT治疗恶性肿瘤。为了提高CDT的治疗效果，许多策略，如增加局部H2O2的生成，降低肿瘤的pH值和减少谷胱甘肽(GSH)水平，已被探索用于改善CDT的治疗效果。

　　为了在CDT中成功应用这一策略，首次引入了漆酶（LAC）连续生成O2-。漆酶是含铜的氧化酶，对底物（如酚和脂肪族或芳香族胺）进行单电子氧化，生成相应的自由基。特别是，据报道，在真菌中通过醌的氧化还原循环产生OH-。LACs氧化2-甲氧基-1,4-苯并氢醌或QH2氧化成半醌类自由基（甲氧基半醌，QH-），QH-还原O2产生过羟基自由基（HOO-）和它们的共轭碱O2--，它们可以分解产生H2O2。

　　此外，HOO-/O2--可以有效地还原Fe3+，生成额外的Fe2+。通过这些LAC的指导路线，一个完整的芬顿反应系统可以因此产生，以克服反应物不足的限制。此外，醌类物质可以被烟酰胺腺嘌呤还原成氢醌类物质通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐 (NADPH)依赖的还原酶在生理条件下还原成氢醌。因此，一个LAC指导的自我循环系统完成了，导致活跃和不间断的O2-•生成。

　　不幸的是，不间断的O2-• 的生成和非选择性的损伤对正常组织有很强的毒性，并最终导致对健康的不利影响。因此，为了清除正常组织中过多的O2-•副产品，具有超氧化物歧化酶模拟活性和催化作用的FeCe6被引入该系统中。同时，作为光敏剂衍生物，FeCe6很容易被光降解，可以在这个可活化的系统中利用。

　　总之，该研究不仅为LAC指导的O2-•生成提供了第一个策略，而且对可激活的CDT提出了新的见解。