Cancer子刊解答数十年癌症谜题：畸形染色体从何而来

　　有些肿瘤拥有巨大的畸形染色体，人们将这些多余的染色体称为neochromosome。澳大利亚的研究者们发现，这种畸形染色体由基因组不同区域的序列拼凑而成，就像《弗兰肯斯坦》中的怪物一样。这项发表在Cancer Cell杂志上的研究解答了癌症领域数十年的谜题，揭示了肿瘤保证自身生存的一种策略，为癌症治疗提供了新的药物靶标。

　　据统计，多余的畸形染色体存在于大约3%的癌症中，尤其多见于脂肪肉瘤（脂肪组织肿瘤）、肉瘤（软组织肿瘤）、某些脑癌和血癌。

　　研究人员发现，neochromosome的形成源自于染色体自发的灾难性“爆炸”。那些破碎的残骸随机装配在一起，并且发生了疯狂的扩增和删除。癌症发展所需的重要基因在这一过程中大规模扩增，为癌细胞的生存提供了有力的支持。

　　机体内所有细胞的遗传信息都是以染色体形式包装的，每个正常细胞都有23对染色体。上世纪五十年代，科学家们首次发现了neochromosome。这种染色体很大，往往是正常染色体的几倍，带有许多癌基因的拷贝。不过，neochromosome的形成机制一直是一个不解之谜。

　　Peter MacCallum癌症中心、Walter and Eliza Hall医学研究所和Garvan医学研究所的科学家们，用二代测序技术分析了脂肪肉瘤的neochromosome。他们通过计算模型，重建了neochromosome形成时的一系列事件，找到了这种畸形染色体的来源。文章的通讯作者是David Thomas教授和Tony Papenfuss副教授。

　　在Papenfuss眼中这项工作就像是考古，通过翻找灾难性事件的遗迹，来理解事件的发生过程。

　　“研究显示，12号染色体破碎产生的碎片，随机形成了环状DNA，”他说。“随着细胞分裂的进行，这个环状染色体复制并进入其他细胞，成为一种持续性的改变。后来小环逐渐变成了大环，有选择的扩增特定基因。这个慢慢生长的怪物，吸取了基因组各部分的DNA。在某个特定的时间点，DNA环停止生长并成为线性。这时我们在显微镜下观察肿瘤细胞，就会看到巨大的线性染色体。”

　　这个过程中的基因重排规模是很惊人的，“癌症巧妙操纵正常的复制过程创造了一个庞大的怪物，选择性获取和扩增有利于自身发展的基因，” Thomas教授说。“一些脂肪肉瘤细胞系的neochromosome，拥有来自每个染色体的DNA，关键癌基因可以达到50-100拷贝。类似的基因重排事件也发生在患者的肿瘤之中。”

　　这项研究鉴定了脂肪肉瘤的潜在治疗靶标，“当关键癌基因的大规模扩增被阻断时，癌细胞就会死亡，”Thomas教授说。