CancerCell：治疗晚期黑色素瘤新策略

　　晚期的肿瘤就是一个复杂的生态系统。尽管起源于一个细胞，随着生长肿瘤不断地演化，最终它包含有遗传性状和行为都存在显著差异的几个细胞亚群。这种细胞异质性使得晚期肿瘤难以治疗。

　　在发表于6月20日《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上的一篇研究论文中，由牛津大学Ludwig癌症研究所Colin Goding教授和西班牙穆尔西亚大学的José Neptuno Rodriguez-López共同领导的一个国际科学家研究小组，描述了通过操控驱动这种异质性的一种机制，来治疗晚期黑色素瘤的一个新策略。

　　他们的临床前研究证实，采用一种新的类药分子结合一种现有的化疗药物，这一策略对黑色素瘤具有高度特异性，可有效对抗耐受所有其他治疗的肿瘤。

　　如果早期发现，黑色素瘤相对容易治疗。但到晚期阶段，它则成为了一种难对付的致命性癌症。在大约10年前，患者在开始接受治疗后仅能生存7个月。自那以后，诸如vemurafenib等，特异性地靶向对于黑色素瘤增殖和生存至关重要的信号蛋白的治疗，延长了一些患者的寿命。但也只有一半的患者对这些靶向治疗有反应，而在6-9个月内这些患者体内的癌症也会开始抵抗靶向性治疗。

　　为了绕过这样的耐药问题，研究人员开发了一种策略，实质上是迫使那些不进行细胞分裂、因而对化疗不敏感的黑色素瘤细胞亚型，对一种厉害的靶向性药物变得敏感。

　　为了开发他们的治疗，科学家们首先对各种分子进行了筛查，以找到一种促进MITF表达的分子。高水平的MITF可以迫使黑色素瘤细胞增殖及表达一种称作为络氨酸酶的蛋白，后者促进了色素生成。科学家们发现当前用于治疗自身免疫性疾病而其他一些癌症的药物：甲氨蝶呤(methotrexate)恰好具有这种效应。这一西班牙研究小组随后合成了一种叫做TMECG的新型分子，只有当络氨酸酶对TMECG进行化学修饰时，TMECG才会是致命的。在受到络氨酸酶激活后，TMECG破坏了细胞分裂的蛋白质机器，由此毒害快速增殖的细胞。

　　穆尔西亚大学研究小组的负责人José Neptuno Rodriguez-López说：“这种治疗的巧妙之处在于，TMECG只能在色素细胞中特异活化，而不能其他细胞中活化。因此，首先甲氨蝶呤使得黑色素瘤细胞对于TMECG敏感。然后，这一分子被络氨酸酶加工并活化，形成一种活性化合物杀死快速分裂的细胞。更好之处在于，甲氨蝶呤随后会对黑色素瘤进行二次打击，通过一种非常特异的机制促使它们自杀。

　　研究人员发现，这种组合治疗能够有效地破坏培养物中，甚至是来自vemurafenib耐药患者肿瘤和抵抗其他靶向性治疗的黑色素瘤细胞。在一个小鼠模型中它还显著地抑制了肿瘤，而在另一个小鼠模型中它减少了瘤转移。

　　在小鼠体内，组合治疗似乎没有损伤其他的色素细胞，例如皮肤的健康细胞，或是虹膜或视网膜的细胞，有可能是因为这些细胞不发生快速的增殖。研究人员现正优化他们的新药，以提高它的药理作用，并找到合适的方法将它送至身体正确的位置。

　　牛津大学Ludwig癌症研究所成员Colin Goding教授说：“想想你真正想从癌症治疗中得到什么。你想要一种治疗能够解决癌细胞异质性，消除癌细胞向侵袭性转变的趋势，对抵抗其他治疗的细胞起作用，只靶向癌细胞而不影响其他的细胞。我认为我们已经给所有这些都打上了勾。”

　　加州大学洛杉矶分校医学教授Antoni Ribas 博士说：“通过采用一种旧的化疗药物诱导黑素瘤细胞分化，Saez-Ayala和同事们利用了黑色素瘤分化才会高水平表达的蛋白，将他们设计的一种分子转变为增殖黑色素瘤的致死物。基于他们的临床前数据，我相信这种两步方法有望用于治疗黑色素瘤。”

　　不过，Goding指出，癌细胞非常容易突变，一些黑色素瘤细胞将不可避免地对这种新治疗产生耐药。因此他期望，除了证实这种策略对患者起作用，未来的研究要必须证实它能够联合其他的癌症治疗来克服这种耐药。