CancerRes：揭示乳腺癌对化疗产生耐药性的原因

　　巴塞罗那大学贝尔维奇生物医学研究所(IDIBELL)的研究人员与其合作者近日在《Cancer Research》上发表的一项研究表明：大量的复制的染色体区域与癌细胞对化疗药物的耐药性有关。这项研究由IDIBELL转变和转移小组负责人Eva González-Suárez博士领导。

图片来源：Eva González-Suárez

　　尽管化疗有副作用，但仍是目前对抗癌症最有效的治疗方法。在化疗中最广泛的药物之一，也是本研究的主题之一是多西紫杉醇，这是一种作用于阻止肿瘤细胞分裂的化疗药。该研究项目关注的是最具侵略性的乳腺癌亚型：三阴性乳腺癌(TNBC)。这个亚群的特点是异质性很强(这也是目前没有针对它的靶向治疗的原因所在)，而且通常与预后差有关。尽管这类病人最初对化疗有很好的反应，但在治疗过程中往往会产生耐药性。肿瘤学家面临的挑战之一就是选择恰当的化疗药物，以造福于三阴性乳腺癌患者，而这种选择在大多数情况下是随机的。

　　为了进行这项研究，科学家们在病人来源的异种移植模型(PDXs)上进行了研究。这些PDXs是已经移植病人癌细胞的动物模型(小鼠)，因此这种肿瘤模型比传统细胞培养更具代表性。这些模型可以用来测试药物的有效性，也可以用来研究化疗出现的过程--也就是了解肿瘤细胞是如何对治疗产生反应的。

　　研究人员分析了多西紫杉醇对PDXs三阴性乳腺癌的影响，发现在治疗过程中出现了对多针对西紫杉醇的耐药性，并比较了对多西紫杉醇敏感的肿瘤的基因组和在持续药物暴露后产生耐药性的对应肿瘤的基因组。他们发现，在对多西紫杉醇有耐药性的肿瘤中，12号染色体的一个区域(称为chr12p)的拷贝数有所增加，甚至在对多西紫杉醇进行短期治疗后也是如此。这些结果表明，抗多西紫杉醇的肿瘤细胞的亚群存在于肿瘤中并存活下来。

　　此外，研究人员还发现这个对多西紫杉醇耐药的细胞亚群对另一种化疗药物--卡铂非常敏感，这就是为什么González-Suárez博士认为联合这两种药物进行先后顺序的治疗更有意义的原因。

　　"我们将这种扩增的chr12p染色体区域与多西紫杉醇耐药性和卡铂脆弱性的出现联系起来，" Eva González-Suárez博士说。"我们建议将chr12p的拷贝数作为一个生物标志物来预测患者的肿瘤是否会产生多西紫杉醇耐药性；更重要的是，当多西紫杉醇耐药性出现时，要有一种替代药物来治疗患者，也就是卡铂。

　　这一发现可能是对化疗药物选择的生物标志物的首次描述，以及对三阴性乳腺癌患者有益的治疗顺序的的首次描述。

　　参考资料：

　　Jorge Gómez-Miragaya et al. Chromosome 12p amplification in triple-negative/BRCA1-mutated breast cancer associates with emergence of docetaxel resistance and carboplatin sensitivity， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-3835