Cancercell：制药巨头研发新分子全面狙击RAF突变肿瘤

　　一组来自美国的研究小组发现，在某些情况下，使用放疗方法治疗皮肤癌可能导致弊大于利。他们的论文发表在《Nature Immunology》杂志上，研究小组描述了一种以前未知的机制，在放射治疗时有助于免疫抑制。巴黎大学的Guido Kroemer 和 Laurence Zitvogel 在该杂志中对所做的相关工作中提出了自己的观点和见解。

　　研究人员注意到，放射治疗(如电离辐射)通常用于近一半的皮肤癌治疗，实际上它经常不能完成最初的缩小肿瘤的计划，甚至会在治疗后肿瘤变得更严重。他们新的研究提供了一种解释为什么会这样，一个方面是放疗可能会易于一些皮肤癌肿瘤复发甚至更严重。他们发现，这种现象发生可能由于辐射会抑制靶向区域的免疫系统作用。然后，一种位于皮肤特定的称为朗格汉斯的免疫细胞，通过治疗连同带来的一些碎片转移到引流区淋巴结，它们导致某些类型的T细胞被激活，不幸的是那些T细胞阻LY3009120是一种同时针对三种RAF亚型的pan-RAF抑制剂

　　LY3009120能够占据RAF二聚体中的每一个组成蛋白，是RAF二聚体的抑制剂

　　LY3009120在Ras突变细胞中表现出最小的矛盾性信号途径激活现象

　　LY3009120对体外和体内的RAS或BRAF突变肿瘤细胞具有抗肿瘤活性

　　近日，美国礼来制药公司的研发人员在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展，他们开发了一种小分子药物能够抑制所有的RAF亚型，这对于携带RAF突变的肿瘤治疗具有重要意义。

　　RAF激酶家族能够调节细胞生长，分化以及生存等一系列生命过程，而RAF基因突变也是导致多种恶性肿瘤发生的重要诱因，RAS-RAF-MEK-ERK信号途径的异常激活在许多肿瘤细胞中都会存在，因此RAF也成为抗肿瘤药物开发过程中一个非常有吸引力作用靶点。

　　在这项最新研究中，研究人员证明这种编号为LY3009120的小分子药物是一种pan-RAF和RAF二聚体抑制剂，能够抑制所有的RAF亚型并能够占据RAF二聚体中的每个组成蛋白。他们通过生化和细胞实验分析证明LY3009120能够以类似的亲和性抑制ARAF,BRAF和CRAF三个不同亚型，而之前开发的威罗菲尼和达拉非尼两种BRAF靶向治疗药物都只对BRAF具有较强的抑制活性而对CRAF几乎没有作用。

　　除此之外，研究人员还发现在RAS突变肿瘤细胞中，这三种分子对MEK和ERK的磷酸化表现出不同的效应：其中威罗菲尼会以浓度依赖性方式促进MEK和ERK的磷酸化，达拉非尼在浓度小于1uM时会促进MEK和ERK的磷酸化激活，当浓度达到10uM时会抑制MEK和ERK的磷酸化，与前两者相比LY3009120表现出最小的矛盾性信号激活现象，只有在非常低的浓度下才会表现出轻微的促磷酸化作用。

　　LY3009120能够诱导BRAF-CRAF二聚化但会抑制其下游MEK和ERK的磷酸化，这表明这种小分子能够有效地抑制BRAF-CRAF异二聚体的激酶活性。进一步分析表明LY3009120还可以抑制其他不同的RAF二聚体形式，其中包括BRAF和CRAF各自形成的同二聚体。

　　这项研究表明LY3009120具有最小的矛盾性信号途径激活现象，还会抑制MEK1/2磷酸化，同时对携带KRAS,NRAS以及RBAF突变的多种模型表现出抗肿瘤活性，因此这种小分子药物对于携带RAF突变的肿瘤的治疗具有重要意义。碍免疫系统作用，让其停止攻击肿瘤细胞，从而使肿瘤在不用担心免疫反应的情况下加以生长。

　　在纽约伊坎医学院，研究人员发现了一些现象，在他们的设备中测试的实验室小鼠接受了治疗，相比未经处理的野生小鼠发现实验室小鼠的朗格汉斯细胞有所减少。这样做的结果是他们能够看到伴随来自肿瘤的其它蛋白质的朗格汉斯细胞通向引流淋巴结和随后受刺激的T细胞等区域。他们还发现，可抑制朗格汉斯细胞的小鼠表现出更好的抗肿瘤反应。

　　通过研究小组所做的工作以及Zitvogel 和 Kroemer提出的建议表明，在未来的发展中，医生应该更谨慎使用放疗方法治疗皮肤癌，特别是当处理较大的皮肤区域时更应注意。