Cancercell：癌症复发的分子根源

　　根据美国癌症协会的统计，今年在美国将有近4万的妇女死于乳腺癌。其中的大多数并非死于原发性肿瘤，而是死于治疗后的肿瘤复发。

　　一直以来人们对于导致乳腺癌复发的确切原因认识不足，但现在他们找到了其中的一块拼图：宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员，确定了参与乳腺癌复发的一个重要分子。这一研究发现为我们提供了潜在的治疗新策略。

　　这项研究在Abramson家族癌症研究所癌症遗传学主任及癌症生物学教授Lewis A. Chodosh博士的实验室完成，结果表明肿瘤抑制蛋白Par-4 与乳腺癌复发有关。相关论文发表在本周的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

　　Par-4在复发性肿瘤中下调，在一个复发性乳腺癌小鼠模型中研究人员证实，抑制Par-4基因表达可以加速肿瘤复发。与之相反，过表达Par-4则可以延迟肿瘤复发。

　　来自人类乳腺癌患者的数据证实了这些研究结果。作者们分析了来自I-SPY 1实验的患者肿瘤，这项I-SPY 1临床试验旨在检测肿瘤的基因表达模式以及对于新辅助化疗的反应。他们发现，相比于治疗前的原发肿瘤，Par-4在“残留病灶”中表达较低。原发性肿瘤中 Par-4水平低的患者往往对治疗反应不良，更有可能疾病复发。

　　Chodosh实验室的高级博士后研究员James V. Alvarez及其同事们，利用一种复发性乳腺癌小鼠模型解析了Par-4的作用。在这一模型中，研究人员开启了小鼠的HER2/neu癌基因(这一癌基因在大约20%的人类乳腺癌中开启)，诱导形成了一个原发性乳腺肿瘤。随后，研究人员将肿瘤中的HER2/neu关闭，使其基本消失，由此模拟抗HER2 /neu药物赫赛汀(Herceptin)治疗原发性人类乳腺癌的过程。在许多的人类患者体内，在肿瘤消退后的几个星期或几个月内的某一时间点，肿瘤往往会复发，出现在乳腺或是例如肺等继发部位。

　　通过研究这些成对的原发和复发性肿瘤，Alvarez、Chodosh和他们的同事发现，相对于原发性肿瘤，复发性肿瘤中的Par-4表达减少。当他们检测来自人类乳腺样本的基因表达数据时，发现Par-4低表达与复发风险增高，以及对于新辅助化疗反应不良有关。

　　基于这些研究发现，该研究推测Par-4下调的细胞有可能更加善于在针对原发性肿瘤的化疗中存活。当他们将表达正常水平Par-4的细胞与基因下调的细胞进行比较时，发现Par-4低水平的细胞在治疗后继续存留。因此，这些细胞在未来导致了肿瘤复发。

　　随后，研究人员探究了Par-4阻止乳腺癌复发的机制。在小鼠模型中，他们发现当HER2/neu关闭时，原发性肿瘤缩小，Par-4表达增高。这转而导致了细胞死亡。Par-4下调的细胞能够躲避这一多核化(multinucleation)过程，使得它们能够在治疗中生存，并最终导致肿瘤复发。

　　Alvarez说：“Par-4下调是乳腺癌复发的充分必要步骤。Par-4下调使得肿瘤细胞在癌基因抑制或化疗引起肿瘤消退时得以存活。”

　　研究结果表明，采用治疗策略提高肿瘤中的Par-4表达有可能获得一些治疗利益。事实上，在复发性肿瘤细胞中恢复Par-4，可导致它们快速的死亡。不过对Par-4“下药”并不容易。

　　Par-4是一种肿瘤抑制蛋白，通过与其他蛋白的相互作用来发挥功能。它不同于传统“药物可及”的分子，既不是一种酶也不是一种信号受体。然而，如果研究人员能够发现可控制Par-4的生物化学信号通路，或是可以直接调控Par-4活性的分子，他们或许有可能提高原发性肿瘤新辅助化疗的效力，更有效地治疗复发性乳腺癌。研究小组现正致力确定调控Par-4水平的信号通路。