CancerCell：鉴出与致死性肺癌疗法耐药性相关的关键酶类

　　近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症研究中心的科学家们通过对表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行研究，鉴别出了一种特殊酶类与癌症形成及对疗法耐受性直接相关，研究人员认为，现有的两种疗法对这种致死性常见肺癌或许具有一定的治疗效果，但这种肺癌常常会在患者治疗一年内发生复发。

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　　本文研究中，研究者揭示了NSCLC肿瘤中所发现的名为PKCδ的蛋白激酶C和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）标准化疗法之间的特殊关系，基于对小鼠和人类组织样本进行研究，这种关联或许就能帮助PKCδ降低TKIs预防癌症形成的能力。目前在美国每年大约会有16万人会被诊断为NSCLC，而且大约有1.5万人会出现携带EGFR突变的癌症转移疾病。

　　研究者Mien-Chie Hung博士表示，目前研究人员在EGFR突变的非小细胞肺癌中鉴别出了能对EGFR TKIs疗法产生耐受性的多种方法，对疗法的耐受性一直是癌症研究人员所面对的巨大挑战，本文研究中我们发现，PKCδ或能作为一种常见的介导子，其能共享多种方法来对EGFR TKIs疗法产生耐受性，而且明显抑制PKCδ能够促进EGFR TKIs加速携带EGFR突变的耐药性肿瘤的萎缩。

　　EGFR属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族的蛋白，其常常会在NSCLC中发生频繁突变，从而诱发细胞损伤，包括增强细胞生长、肿瘤形成和转移等，TKIs能够干扰EGFR的细胞信号并抑制肿瘤的发育；然而在治疗肿瘤时最终会因多种机制让肿瘤对疗法产生耐受性，其中一种机制就是肿瘤的异质性耐药性，其包括EGFR的额外突变和其它RTKs的过量表达等。

　　如今研究人员开发出了能够靶向作用特殊耐药性机制的新一代TKIs，其能够帮助多存活几个月，但患者的疾病任然会发生复发，而且最终并无疗法选择；为了克服肿瘤的异质性耐药性发生，研究人员就必须鉴别出常见的介导子，阻断该介导子的功能或许就有望帮助研究人员开发出抵御肿瘤耐药性的新型机制。

　　如今研究人员在携带肿瘤的小鼠和人类组织样本中发现PKCδ会高水平激活，这也就表明，PKCδ对于TKI耐药性的产生非常有必要，而且其与患者接受TKI疗法后无进展生存期恶化直接相关。研究者发现，在小鼠中使用的一种疗法组合：吉非替尼和药物sotrastaurin组合，似乎能有效作为一种潜在疗法来治疗EGFR突变的NSCLC TKI耐药，吉非替尼是一种FDA批准用于治疗EGFR突变的NSCLC的TKI，而药物sotrastaurin在临床中被批准用于治疗癌症和其它疾病。

　　最后研究者Hung说道，吉非替尼目前已经获得了批准用于治疗NSCLC患者，而且sotrastaurin也正在进行临床研究，两种药物组合研究目前正在进行临床测试，尤其是针对产生TKI耐药性的肿瘤，来自新型临床研究所得到的结果有望治疗那些对当前疗法没有反应的患者。

　　参考资料：

　　Lee PC, Fang YF, Yamaguchi H, et al. Targeting PKCδ as a Therapeutic Strategy against Heterogeneous Mechanisms of EGFR Inhibitor Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Cell. 2018 Dec 10；34(6):954-969.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.007