Cell子刊：为何有些癌症偏爱脂肪？科学家揭示机理

　　癌症是出了名的糖瘾，但有些癌症却偏爱于脂肪，长期以来科学家们对此很困惑。如今，哈佛医学院的一项研究揭示了某些肿瘤细胞如何将脂肪作为生命的能源，相关结果于9月15日发表在《Molecular Cell》杂志上。

　　在该研究中，研究人员揭示了一种信号通路如何在一些癌症中促进脂肪燃烧，为肿瘤生长提供能源。具体来说，他们发现了一种蛋白是调节细胞平衡的关键，它控制着脂肪的燃烧，该蛋白名为脯氨酰羟化酶3（PHD3）。研究发现PHD3在某些癌症中含量异常地低，这些癌症包括急性髓细胞样白血病和前列腺癌，研究人员认为PHD3蛋白是这些肿瘤依赖脂肪的关键，这为通过能源来饿死癌细胞奠定了另一个基础。

　　本文资深作者，哈佛医学院细胞生物学副教授Marcia Haigis说，“这着实是在探索癌症代谢的新领域，了解这一途径的分子机制将是将其转化到治疗的第一步。”

　　将目标锁定在PHD3蛋白——抑制脂肪燃烧

　　科学家们已经认识到，当细胞处于低营养环境时，它们将以脂肪替代糖来作为能源，以维持正常的功能。当细胞具有较低能量时，AMPK（AMP依赖的蛋白激酶）将以ACC酶（乙酰辅酶A羧化酶）为靶点激活脂肪氧化，从而帮助细胞通过燃烧脂肪来提供能量。但当细胞有足够的营养物质时，它们会设法保持能量平衡，即使在压力面前，细胞也能保持稳定状态，这也被称为内稳态。

　　如今，科学家正在探索细胞如何精确地关闭脂肪氧化。为了寻求哪些因素在该过程中起到关键作用，研究人员将目标瞄准PHD3蛋白。最近的研究已经表明，PHD3蛋白在细胞代谢中起到一定的作用，但人们至今仍未清楚它的确切机制。

　　通过一系列实验，HMS团队发现PHD3蛋白通过羟基化和激活ACC2来抑制脂肪的燃烧，ACC2是乙酰辅酶A羧化酶的其中一种基因形式，具有阻断治疗肥胖症、糖尿病和其他代谢病的活性位点。

　　阻断脂肪燃烧途径，癌细胞死亡

　　为了确定PHD3在抗癌中的作用，研究团队梳理了大量的人类癌症数据库。他们推测，嗜糖肿瘤拥有更多的脂肪燃烧阻断剂，从而保持糖分的能量流动；另一方面，PHD3蛋白在脂肪依赖型肿瘤中的含量较低。研究人员发现，到目前为止，急性髓细胞样白血病和前列腺癌中的PHD3含量最低。因此他们假设：这些癌症依赖于脂肪来作为生长所需能源，PHD3蛋白是脂肪燃烧的关键因子。

　　为了验证他们的假设，研究人员使小鼠癌细胞系中的PHD3水平恢复至正常，结果发现，肿瘤不仅停止了生长，而且还死亡了。Haigis说，“这真是令人兴奋，我们已经改变了许多肿瘤的代谢途径。这次通过改变脂肪燃烧途径，我们看到了肿瘤死亡，这意味着它们对脂肪氧化是如此的依赖以至于在缺乏时就死亡。”

　　研究人员表示，在将该结果带入临床之前，他们还需做更多的基础研究，包括在动物模型以及人类样本中开展研究以更好地理解某些肿瘤为何偏爱脂肪。

　　脂肪为肿瘤提供了哪些其他燃料不能提供的？这是一个开放性的问题，这项研究也只是该领域的第一个故事。