Cell子刊：传统癌细胞代谢观念受质疑

　　癌细胞的主要特征是，能够不受控制的增长，一个细胞迅速成为两个，成为许多个。华盛顿大学化学副教授Gary Patti指出：“这是一个有趣的过程。想象一下，每隔几天就生成自己的两份拷贝，而不是仅仅维护你有的那一个。在过去的15到20年里，人们对于细胞如何做到这一点，真正产生了兴趣。”

　　80多年来，盛行的一种观念是，癌细胞通过从血液中吸收葡萄糖、利用它的能量和原子制成细胞组件的多个版本，维持它们的爆炸式增长。癌症生物学家们也一直在追寻一种想法，通过切断癌细胞的燃料供应，来杀死它们。

　　吸收如此多葡萄糖的原因之一是，制造脂质或脂肪，它们被组装成细胞膜——薄薄的一层,将一个细胞的内容物与其环境隔离开来。

　　在20世纪70年代和80年代，科学家们使用放射性标记的葡萄糖，发现肿瘤细胞内几乎所有的脂质，都是由细胞从胞外环境摄取的葡萄糖制造的，这一发现似乎证实了“葡萄糖假说”。

　　这个假设很有道理，但是就像许多其他有道理的事情一样，它可能并不是正确的。

　　在开展其他工作时，Patti实验室的研究人员发现，正在增殖的成纤维细胞，如果它们生长在标准细胞培养介质中——那里营养丰富但缺乏脂质，就能利用葡萄糖制造大部分的脂质。

　　当科学家向培养基中加入脂质，把浓度提高至血液标准浓度，细胞就更倾向于将脂质从培养基中清除，而不是合成它们。在这些条件下，除了不分裂的细胞之外，快速分裂的细胞不再吸收葡萄糖。

　　这种效应是在纤维母细胞培养物中被发现的，它们直到彼此触摸才进行分裂，然后停止，从而使科学家们有机会比较增殖细胞和静止细胞的新陈代谢。但是，由于对“脂质效应”的好奇心，科学家们在两个癌细胞系——著名的Hela细胞和一个名为H460的肺癌细胞系，检测了这种效应。这些细胞系反应不强烈，但类似于脂质浓度。

　　这一令人吃惊的结果，发表在2016年3月31日的《Cell Chemical Biology》，对基于葡萄糖假设的癌症研究和治疗，提出了质疑。

　　Patti说：“在过去的几年里，我们才有可能在系统水平上考虑葡萄糖代谢，”他指的是代谢组学这个新学科。“之前，通过所有可能的代谢途径跟踪葡萄糖的技术，并不存在。”

　　葡萄糖摄取图像准确吗?

　　Patti说：“葡萄糖摄取增加是癌细胞的代谢特点，这个观念深深植根于我们的思想。这是我们如何诊断癌症和在临床对其治疗的基础。”

　　在诊断性FDG-PET扫描中，患者被注射少量的葡萄糖，包括一个放射性原子，然后扫描，产生各种器官吸收葡萄糖的图像。

　　Patti说：“我们的研究，对这些扫描的敏感性提出了质疑。也许癌细胞可以依靠漂浮在血液中的脂肪而生存，而不是所有的葡萄糖，尤其是在肥胖或糖尿病患者的情况中，他们的血脂浓度高于正常。”

　　这可能使得癌细胞保持低调，从而导致假阴性吗?

　　癌症药物应靶定葡萄糖代谢吗？

　　由于葡萄糖假说，科学家们投入大量精力，开发抑制葡萄糖代谢或脂质合成的癌症疗法。

　　但是，如果假设是错误的，那么，阻断葡萄糖代谢将会减缓细胞生长吗？细胞不会只是将脂质细胞从周围环境中清除吧？

　　为了测试这种可能性，科学家们尝试着给细胞系添加2DG——一个葡萄糖分子，用一个氢原子取代一个羟基(OH)基团，被困住分解葡萄糖的途径中。他们发现，如果也向培养物中加入脂质，2 DG则不能那么有效地减缓癌细胞的生长。

　　Patti说，这一发现对于“杀死癌细胞的一种策略背后的推理”提出了挑战。2DG现在正在临床试验中。

　　靶定脂质吸收怎么样？

　　Patti实验室的工作表明，癌细胞可能不会如希望的那样回应阻止葡萄糖吸收的药物，它也表明，阻断脂质吸收可能是有效的。

　　为了检测这一想法，科学家将一种叫做SSO的药物添加到培养物中，这种药物能够不可逆地结合细胞膜中的一个脂质转运蛋白，从而抑制脂肪吸收。当他们这样做时，所有三个细胞系的生长和分裂变得更为缓慢。

　　Patti说，也许我们应该更多的考虑抑制脂质吸收。

　　培养基中的细胞是人工产品

　　Patti说：“最后一点，我认为，大多数人认为，细胞培养物是高度人工化的系统，经常给出误导性的结果。细胞培养结果转化到动物模型中，还是转化患者身上，真的很有问题的，很难轻信它们。”

　　“在这种情况下，每个人都使用的标准细胞培养基，低脂质浓度真的很低，因此的确会歪曲培养基中的细胞所做的事情。虽然我们都以同样的方式做细胞培养同样的事情，但是如果将这些结果应用于临床，将会是很危险的。”