Cell子刊：吴岳／袁祖贻团队揭示阿司匹林通过肠道菌群引起肠道损伤新机制

　　阿司匹林（Aspirin），即乙酰水杨酸，自上市以来，至今已有超过百年的临床应用，成为医药史上三大经典药物之一。至今仍是世界上应用最广泛的缓解疼痛、发热和抗炎药。此外，阿司匹林还可以用于预防心脏病、中风、甚至某些类型的癌症，被誉为“百年神药”。

　　多年来，阿司匹林的不良反应，例如胃肠道损伤，一直引起人们的关注，特别是最近的报告表明，超过90%的接受阿司匹林治疗的患者会出现肠道副作用。阿司匹林诱发肠道损伤的机制至今仍存在争议。通常认为，阿司匹林通过抑制环氧化酶COX1和COX2来介导胃肠道损伤。然而，进一步研究显示，对COX的抑制似乎并不是阿司匹林相关肠道损伤的唯一机制。此外，阿司匹林是一种口服药物，在小肠中吸收，因此，阿司匹林的肠道损伤可能与其对肠道微生物的该变有关。

　　2024年1月17日，西安交通大学第一附属医院吴岳教授、袁祖贻教授团队联合美国国立卫生研究院 Frank Gonzalez 研究员，在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为：A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage 的研究论文。

　　该研究揭示了阿司匹林通过影响肠道细菌-胆汁酸代谢导致肠道损伤的新机制，并提出了预防阿司匹林诱导肠道损伤的潜在方法。

　　最近的一些研究显示，阿司匹林可能会改变肠道微生物组成。然而，阿司匹林影响哪些肠道微生物种类，以及阿司匹林对宿主肠道稳态的影响的潜在机制仍不清楚。

　　近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物通过调节代谢物（包括胆汁酸），来影响肠道稳态和肠道干细胞功能。肠道干细胞对于维持肠道屏障至关重要，而炎症性肠病和阿司匹林相关肠病的发展会导致肠道屏障受损。胆汁酸在调节肠道干细胞的扩增、分化和自我更新方面发挥着关键作用。阿司匹林相关肠道微生物群失调和胆汁酸代谢的改变是否以及如何调节肠道干细胞微环境，还不清楚。

　　在这项研究中，研究团队使用临床队列和阿司匹林治疗的小鼠，发现了一种能够被阿司匹林抑制的肠道微生物——戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）。补充戈氏副拟杆菌或胆汁酸代谢产物7-酮-石胆酸（7-keto-LCA）的小鼠显示出对阿司匹林介导的肠道微环境和肠道屏障损伤的减少。而补充无法产生7-酮-石胆酸的戈氏副拟杆菌突变体则不会产生这种效果。具体来说，7-酮-石胆酸通过抑制肠道胆汁酸受体——FXR的信号转导，促进肠道上皮的修复。7-酮-石胆酸被证实是一种FXR拮抗剂，可促进Wnt信号转导，从而促进肠道干细胞的自我更新。

　　这些结果表明，阿司匹林引起的肠道损伤是由戈氏副拟杆菌-胆汁酸-FXR轴引起的，补充戈氏副拟杆菌或胆汁酸代谢产物7-酮-石胆酸可能在预防胃肠道损伤方面具有潜在转化价值。