Cell子刊：“垃圾”DNA的阴暗面

在基因之间的DNA片段，散布着重复序列，曾经被认为是“基因组垃圾”，但现在科学家们了解到，一些这样的垃圾DNA并不是无害的。

在《Cell Reports》发表的一项研究中，来自北卡罗来那大学（UNC）Lineberger综合癌症中心的研究人员报道称，某些短的DNA重复序列，或“垃圾DNA”，在尤文肉瘤的发展中起着重要的作用，这是一种罕见的骨与软组织肿瘤，在儿童和青少年中最常见。

该研究的资深作者、UNC儿科肿瘤学家、UNC医学院儿童癌症副教授Ian J. Davis博士说：“有些人可能仍然认为这些非编码序列是垃圾序列；它们的确不起什么作用，只是基因组更著名部分的随处者。但是我们发现，这些重复序列基于它们与不成熟细胞共有的特性，有助于尤文氏肉瘤的发展。”

对于大多数尤文氏肉瘤患者来说，他们的肿瘤有一个突变，可产生一个新的基因称为EWSR1-FLI1。该基因可编码一种突变蛋白，称为癌基因，可驱动癌症。但事实证明，该突变蛋白不能单独起作用。

UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员发现，DNA的特定状态可增强对致癌蛋白攻击的敏感性。特别是，DNA重复序列与一类组蛋白相互作用，后者就像一个线轴，DNA包裹在它周围，为肿瘤蛋白提供一个机会性的环境。在某些位点上，DNA更“开放”或在组蛋白线轴的周围打开，使它们更容易接近致癌蛋白。

Davis和他的合作者们发现，某些重复DNA序列与尤文氏肉瘤中的组蛋白相互作用的方式，与干细胞有着惊人的相似，干细胞是不成熟的细胞，可以成为多种类型的细胞。他们认为，干细胞中这些重复位点上垃圾DNA和组蛋白相互作用的方式，可让致癌蛋白与DNA相互作用，从而改变了许多基因表达的方式。

Davis说：“我们发现，干细胞中的基因组的组织方式有一个新特征，而这最终解释了这些不成熟的细胞和尤文肉瘤的发展之间的联系。我们认为这是致癌基因利用现有环境的一种方式，并对于“为什么癌症在其发展过程中可能有一个非常特定的窗口”提供了一些见解。这有点像种子和土壤的关系。癌蛋白的“种子”只能在正确的干细胞“土壤”中才能形成癌症。

这些发现是基于Davis等人以前的研究，他们此前发现癌蛋白会移动到某些非编码、重复的DNA序列――这些重复的部分，一直是科学和进化争论的一个来源，并在同一时间，被称为“垃圾DNA”。在这些位点上，致癌蛋白有助于使这些位点上的DNA保持“开放”状态，从而让附近的基因被读取并作为蛋白质的建设蓝图。涉及肿瘤发展的许多基因位于这些重复的DNA位点附近。

虽然蛋白倾向于移动是众所周知的，但是研究人员无法解释“为什么它移动到某些重复序列，却不移动到其他相同的区域，为什么癌蛋白不能够在任何类型的细胞中起作用”。

该研究的第一作者Nicholas Gomez博士说：“我们实验室先前的研究已经证明，在这些重复的DNA区域，染色质的可及性有所增加。我们不知道的是，干细胞中这些区域的状态。有趣的是，我们发现，在间充质干细胞中有着最高可及性的那些重复区域，可预测肿瘤中癌蛋白可能会结合的区域。”

现在，Davis和他的同事们都集中在确定某种疗法，可以改变尤文肉瘤癌基因所靶定的染色质。作为一个儿科肿瘤学家，Davis旨在通过研究，更好的理解、并可能改善这种癌症的治疗。

他说：“我看到临床上难以治疗和往往无法治愈的癌症儿童，以及可治愈的癌症儿童，需要几个月或有时几年的毒性化疗。这些疾病和疗法对儿童及其家庭的影响是深刻的。这给了我一个特别的动力，在实验室开展研究，进一步了解这些疾病，并使用这些信息来尝试推进治疗。”