Cell子刊：抑癌基因与表观遗传元件的新关联

　　科学家们曾发现一些表观遗传元件在干扰基因开关之后会导致癌细胞的扩散，这是为什么呢？近期来自美国约翰霍普金斯医学院的研究人员发表了题为“CHD4 Has Oncogenic Functions in Initiating and Maintaining Epigenetic Suppression of Multiple Tumor Suppressor Genes”的文章，指出在人类结肠癌细胞和小鼠的实验中发现当细胞中通常用于修复DNA损伤

　　的一个元件出现问题的时候，癌症就出现了。如果能进一步的研究证实了这些发现，就能有助于研发新的抗癌药物分子靶标或者用于检测癌症复发的检验方法。

　　这一研究成果公布在5月8日的Cancer Cell杂志上，指出了慢性炎症与表观遗传元件之间的新关联。文章的通讯作者是约翰霍普金斯医学院的Stephen B. Baylin博士和马里兰大学医学院Feyruz V. Rassool。

　　这项研究将焦点放在了一种称为CHD4的蛋白上，揭示了CHD4蛋白如何修复DNA损伤的过程，Baylin表示，“这个结果提示，CHD4及其伴随蛋白可能是修复DNA损伤的通用系统的组成部分，”当研究组通过遗传干扰这个基因，阻止细胞制造CHD4的时候，如果将细胞暴露于过氧化氢或激光之后，伴随它的蛋白质就没有出现，这为这种理论增加了证据。

　　研究人员在实验室中把人类结肠癌细胞暴露在过氧化氢中，过氧化氢通过一种炎症样过程损伤DNA，也就是产生带负电荷的高度活性的分子，称为活性氧自由基。这些实验表明了在暴露于双氧水数分钟之后，CHD4 就存在于DNA损伤部位，并且很快就伴随出现了部分由甲基转移酶类构成的其他蛋白质的一个“修理队”，甲基转移酶类是把甲基放在基因上从而让基因“沉默”即关闭它们的蛋白质。

　　之后研究人员利用一个激光束导致结肠癌细胞系的DNA损伤。CHD4和它的修理队蛋白质再一次扑向了受损部位。Baylin说，推测认为这种机制存在从而在细胞修复DNA的时候关闭受损区域的基因。然而，这个修理机制可能坚守在某些基因周围，即便在DNA修复完成或持续进行的时候也让它们一直关闭。

　　这个研究组指出，一直被关闭的那些类型的基因可能与癌症有联系。研究人员发现，在结肠癌细胞中的最可能已经被甲基化因此也就被关闭的8个基因被认为是潜在的肿瘤抑制者。进一步的研究表明，这些基因也与CHD4一起富集。当科研人员阻止细胞制造CHD4之后，这些基因失去了它们的甲基化并且被重新激活，有能力制造阻止癌细胞扩散的蛋白质。

　　此外，研究人员还发现结肠癌、肺癌和其它癌症的很大一部分（30%到40%之间）比健康组织有远远更高水平的CHD4。研究人员对于CHD4如何被吸引到受损DNA感到好奇，他们发现CHD4与一种称为8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（OGG1）的酶直接相互作用，后者在DNA的一种碱基——鸟嘌呤受损后把它清除掉。当他们清除掉8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（OGG1）之后，CHD4无法到达DNA被破坏的部分。而当他们对结肠癌细胞的DNA进行染色从而定位8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（OGG1）的时候，发现它位于当癌症发生时常常被关闭的8个肿瘤抑制基因上。

　　最后，研究人员进行了一系列的实验从而研究两组结肠癌细胞的行为，其中一组典型地具有高水平的CHD4 ，科研人员使用遗传技术降低了另一组的这种蛋白的水平。那些未被修改的结肠癌细胞容易地在皮氏培养皿中运动，穿透了那里的其他细胞膜，并且在活体小鼠的一个区域迁移到另一个区域，制造出了新的肿瘤。

　　然而，CHD4被关闭的细胞失去了所有这些癌细胞的能力。 Baylin说减少肿瘤中的CHD4的数量可能是治疗癌症的一种方法，而追踪高水平的8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（OGG1）可能对于衡量癌症复发风险有用。

　　另外，科学家也发现染色质解旋酶DNA结合因子（CHD1）可以作为缺失抑癌基因PTEN的前列腺癌和乳腺癌的靶基因。研究人员通过分析癌症基因组图谱和其它来源的前列腺癌基因组数据库，发现CHD1虽然只是偶尔会在一些前列腺癌中缺失，但是PTEN缺失的前列腺癌中却总是存在CHD1缺陷。进一步研究发现CHD1对于PTEN信号传递具有至关重要的作用，因此可以作为与PTEN基因缺失有关的前列腺和乳腺癌的潜在治疗靶标。