Cell子刊：癌症发展的一种免疫机制

　　有时候，当免疫系统发生小错误时，身体将大规模地扩大其响应：发育中的T细胞和B细胞的DNA编辑错 误，可引起血液肿瘤。现在，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员表明，当切割和粘贴DNA片段的关键酶，击中染色体上所谓的“脱靶”点时，免疫细 胞的发育就会导致动物模型发生癌症。了解这些编辑错误的确切性质，将有助于根据这些分子剪刀设计治疗酶。相关研究结果发表在本周的《Cell Reports》。

　　V(D)J重组酶——在免疫细胞表面产生特异性受体（与外来侵入者匹 配，统称为抗原）的编辑酶，有时可能会错过其目标。本文资深作者、病理学系主任David Roth博士，在过去的二十年里，一直想弄清与癌症相关的V(D)J重组酶的错综复杂之处。Roth说：“更好地了解脱靶错误，可能会带来更安全版本的基 因工程工具。”

　　V(D)J重组酶只在免疫细胞成熟的早期阶段发挥作用。从骨髓中的这一阶段开始，不同组的抗体和细胞表面受体，分别存在于免疫B细胞和T细胞上，是为了抵消人体接触的所有外来入侵者。

　　与V(D)J切割有关的DNA链断裂，通常可用精细调谐的分子机械进行高精度的修复。Roth实验室以往的研究表明，V(D)J重组酶（包含 RAG1和RAG2蛋白）通过阻止使用其他不适当的修复机制，使DNA的断裂沿着正确的修复路径。如果RAG2蛋白亚基的“C”末端被去除，这个护送的过 程可能被抑制。这会引起发育中的免疫细胞基因组不稳定，当缺乏一种肿瘤抑制蛋白（如p53）时，小鼠会患上一种积极形式的淋巴瘤。

　　在具有截断Rag2蛋白的这些小鼠中，对胸腺淋巴瘤的全基因组分析揭示了一个惊喜的结果：很多脱靶的DNA重排，造成了缺失。以前的工作表明，一个不同的错误——染色体易位，或两条染色体之间互换，可能是这些小鼠中淋巴瘤发展的基础，但全基因组测序，将缺失确定为这些癌症的主要驱动因素。

　　这些重排影响几个已知的和可疑的癌基因和抑癌基因，包括PTEN、IKZF1、JAK1、PHLDA1、Trat1和Agpat9。

　　染色质标记的全基因组分析还表明，Rag2蛋白亚基的C末端和一个特定的染色质修饰之间的正常相互作用，有助于保持这种酶识别的DNA靶标的保真 度。基因表达受染色质上表观遗传修饰（包括甲基化和乙酰化）的调控。组蛋白上的某些化学基团，允许DNA打开，和其他化学基团一起，紧缩染色质，因此产生 了被阅读和表达为蛋白质的可用性。

　　研究人员说，更重要的是，脱靶缺失的的致癌作用，是由V(D)J酶错误地创建，在设计基因组修饰（如锌指核酸酶、TALENS或CRISPRs）的位点特异性酶时，需要加以考虑。