Cell子刊：端粒研究新进展

　　染色体末端由端粒和相关蛋白保护，而端粒的维持依赖于端粒酶和一些辅助蛋白的相互作用。Wistar研究所的研究人员在酵母中确定了维持端粒的关键蛋白的结构，文章发表在Cell旗下的Structure杂志上。

　　在衰老和癌症领域，端粒保护染色体(和基因组)完整性的机制非常受重视。在衰老过程中，端粒DNA的缩减快于端粒酶和辅助蛋白的维持，最终导致细胞死亡。而在癌症中，肿瘤细胞劫持这一机制，帮助自身突破机体对细胞生长的限制，从而无限生长并增殖。

　　Wistar研究所的研究人员指出，Cdc13就是在酵母中负责维持端粒的辅助蛋白之一，是细胞生存所必须的。Wistar研究所副教授Emmanuel Skordalakes博士还领导研究团队，研究了Cdc13特定区域突变对端粒的影响，解析了这些突变导致端粒缺陷从而损害DNA的机制。

　　研究显示，两个Cdc13蛋白形成二聚体来发挥正常功能。Skordalakes发现，Cdc13蛋白OB2区域的突变会阻碍Cdc13彼此结合。研究者指出，这一发现有助于人们进一步了解端粒维持的生物学机制，如果证实人类端粒维持也采用类似的分子系统，该研究还有望最终促进抗癌新药的研发。

　　“如果我们靶标Cdc13的OB2区域，就等于阻碍了端粒维持，”Skordalakes。“如果能够阻碍人体的端粒酶招募，就能驱使细胞死亡。”

　　Cdc13在端粒复制中具有双重功能。首先，它使细胞的天然DNA修复机制不会把端粒错当成破裂的DNA片段，如果修复蛋白将两个染色体末端融合到一起就会发生遗传学的重大破坏。此外，Cdc13还会招募端粒酶及相关蛋白，使其依次排列以延伸端粒。

　　酵母的端粒上结合有蛋白复合物CST，其中包括蛋白Cdc13 (C)、Stn1 (S)和Ten1 (T)。Cdc13是其中的关键成员，既负责给端粒加帽又负责招募关键酶。

　　结构显示，在Cdc13的招募区与DNA结合区之间的OB2具有寡核苷酸/寡糖结合折叠(OB)。这种折叠一般介导蛋白与DNA或糖类结合，但OB2并非如此。蛋白晶体结构显示，这一折叠形成了大面积的结合面，帮助两个Cdc13蛋白形成二聚体。

　　研究人员发现OB2不直接结合Stn1蛋白，但当Cdc13蛋白的OB2区域发生突变影响二聚体时，也会影响Stn1招募。而当酵母Cdc13蛋白发生相关突变时，细胞内的端粒变得异常长。研究人员指出，这可能是由于Cdc13二聚体受损而使CST复合物装配受到了破坏。

　　“OB2介导的Cdc13二聚体是端粒上CST复合体正确装配所必须的，”Skordalakes说。“当这一区域被破坏，复合体就无法正常转配，从而影响端粒长度的调控。”