Cell子刊：线粒体的阴暗面

　　众所周知，线粒体细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为机体的能量工厂，故不论在生理上或病理上都具有十分重要的意义。然而，线粒体也有其阴暗的一面，在某些条件下，它能够促进肿瘤的发生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究，来自英国格拉斯哥大学、美国贝勒医学院、华盛顿大学和荷兰癌症研究院等处的科学家，详述了线粒体外膜通透性（MOMP）如何引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制。延伸阅读：促进肿瘤转移的线粒体开关。

　　在大多数细胞凋亡刺激后，促凋亡的Bcl-2家族成员Bax和Bak可使线粒体外膜具有通透性，这个事件被称为“线粒体外膜通透性（MOMP）”。MOMP可通过释放线粒体蛋白（包括激活半胱天冬酶的细胞色素C），而导致细胞的快速死亡。然而，即使在没有半胱天冬酶活性的情况下，一旦发生MOMP，细胞通常就会死亡，最有可能是由于渐进性的线粒体功能障碍。由于这些灾难性的影响，MOMP通常被认为是细胞凋亡程序的“不归路”。线粒体细胞凋亡起着许多重要的病理、生理作用。在癌症当中，抑制细胞凋亡能促进肿瘤发生和阻碍抗癌治疗的效果。凋亡抑制往往是通过防止MOMP的抗凋亡Bcl-2家族成员的上调而实现的。这促使研究人员开发出一种新的抗癌药物，称为BH3类似物，该药物能够中和抗凋亡的Bcl-2功能。

　　活细胞成像表明，线粒体通透性往往是一个全或无的事件。广泛的线粒体通透性，通过确保强健的半胱天冬酶活性而巩固MOMP的致死作用，或者其缺乏时会导致大量的线粒体功能障碍。在某些有限的情况下，细胞能幸免于MOMP。例如，缺乏生长因子的神经元，由于未能正确使用半胱天冬酶活性，能够幸免于MOMP。在增殖细胞中，关键糖酵解酶GAPDH的表达，可在MOMP提供给半胱天冬酶的活性受抑制后，促进细胞的存活。之前研究人员已经发现，细胞幸免于MOMP的能力，取决于逃避通透性和重填充细胞的几个线粒体。

　　然而，较早期的研究表明，强烈的促凋亡刺激可导致快速、同步和完整的MOMP，技术的局限性使我们无法研究亚致死应力对个体线粒体的影响。

　　在这项研究中，研究人员使用新开发的成像技术证实，在一次亚致死应力之后，MOMP可能发生在有限的一小部分线粒体中。最重要的是，这种有限的MOMP可导致半胱天冬酶的激活，然而这不足以触发细胞死亡，从而导致关键半胱天冬酶底物的有限裂解。这反过来又推动了DNA损伤和基因组不稳定性，促进转化和肿瘤的发生。重要的是，本研究的数据认为，线粒体凋亡通路，可能发挥肿瘤抑制因子或致癌的作用，这取决于MOMP的程度。