Cell子刊：解开细胞重编程的长久谜团

　　体细胞核转移（SCNT）是开发的第一种细胞核重编程方法。在这种方法当中，一个体细胞核被卵母细胞的细胞溶质因子快速重编程，以一种确定性的方式获得多能性。从SCNT产生的细胞是真实的多能干细胞，更类似于来自卵母细胞受精的胚胎干细胞（ESCs）。虽然SCNT是产生多能性细胞的一种便利方法，但是这个过程仍然存在显著的伦理争议。随着转录因子介导的iPSC重编程的出现，科学家向产生患者特异性的干细胞，迈出了重要的一步。相比较SCNT，这种方法技术上简单，而且没有道德关注，此外，它也对重编程和多能性的分子机制，提出了新的见解。

　　这种方法的缺陷在于，与SCNT相比，它不能产生合格的诱导多能干细胞。因此，可以想象，一些卵母细胞细胞质因子可能与核转录因子Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4协同作用，增强iPSC重编程。然而，虽然许多转录因子已被证明能够增强iPSC的产生，但是大部分卵母细胞因子仍然没有得以很好的研究。

　　为了改善这种情况，来自新加坡的一组研究人员在《Cell Reports》上发表一项研究，筛选出富含这些基因的20个卵母细胞，进一步诱导小鼠成纤维细胞的iPSC重编程，这些细胞已经表达了上述因子的逆转录病毒版本。

　　他们发现，唯一起作用的因素——如碱性磷酸酶阳性iPSC菌落的数量显著增加，是T细胞白血病（TCL1）蛋白家族的成员。研究人员发现，Tcl1在细胞中的主要合作伙伴，是一个RNA结合蛋白，被称为线粒体多核苷酸磷酸化酶（PnPase）。所以现在事情开始变得有趣。PnPase是一个具有两种不能功能的酶，具有核糖核酸外切酶和寡核苷酸聚合酶活性。换句话说，它可以摧毁RNA链，以及长的杂聚尾巴。

　　除了自身的RNA产物之外，线粒体是各种核编码的tRNA以及必要的氨基酰-tRNA合成酶的著名输入器。线粒体RNA结合蛋白（如PnPase），被认为对线粒体中的RNA输入和加工至关重要。作者发现，卵子因子可通过抑制线粒体PnPase，对新陈代谢进行重编程，对于干细胞具有超越一般的意义。

　　例如，虽然体细胞依靠氧化磷酸化，但多能干细胞能优先利用糖酵解作为能量来源，并且通常具有不成熟的线粒体。最近的研究工作表明，电子传递在增殖细胞中发挥重要作用，无论是在发育过程中，还是在癌症中，可能只是用于合成天门冬氨酸。

　　通过TCL1-PNPase“开关”抑制线粒体生物合成，只是研究人员探讨的一个机制。他们还发现，一个密切相关的同系物Tcl1b1，能明显促进成纤维细胞的体细胞重编程，Tcl1b1可促进Akt激活以促进重编程，而Tcl1可通过PnPase抑制线粒体生物合成，来改变代谢组，从而提供细胞质环境，以增强体细胞编程。他们指出，至少在小鼠身上，PnPase不仅对胚胎发生，而且对于耳、肌肉和大脑的发育，是至关重要的。他们甚至认为，PnPase可能是新的线粒体替代疗法的一个重要因子。

　　总而言之，这些研究结果有助于解开一个长久的谜团：富含细胞溶质因子的卵母细胞，是如何促进重编程的？结果证实，富含Tcl1和Tcl1b1蛋白的卵母细胞，可增强iPSCs的重编程。