Cell子刊：首都医科大学张海燕团队开发人肝脏类器官，用于酒精性肝病研究

　　酒精性肝病（ALD）是全球范围内最常见的慢性肝病类型之一，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化，最终可能发展为肝细胞癌。尽管ALD的疾病进展特征和发病机制已经明确，但对任何阶段的ALD均缺乏有效的药物治疗。此外，目前还缺少适合且可靠的人类相关模型用于ALD的靶点发现和药物筛选。

　　从成人或胎儿肝细胞、人多能干细胞（hPSC）来源的的肝细胞样细胞（HLC）和重编程的人肝细胞中获得的人类肝脏类器官，能够再现体内成熟肝细胞的关键形态、功能和基因表达特征。人类肝细胞类器官可以模拟脂肪变性，而脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的第一阶段。基于共培养方法将hPSC-HLC与胎儿肝脏间质细胞混合形成的3D培养系统可以模拟NAFLD和ALD的下一阶段，即以炎症和纤维化为特征的脂肪性肝炎。然而，这些系统存在人造炎症和纤维化等问题，部分原因是难以选择能够容纳多种细胞谱系的培养基和细胞外基质（ECM）。

　　2024年5月14日，首都医科大学张海燕团队在 Cell 子刊 Cell Reports Methods 上发表了题为：Modeling alcohol-associated liver disease in humans using adipose stromal or stem cell-derived organoids 的研究论文。

　　该研究开发了基于人脂肪基质细胞/干细胞（hASC）的肝脏类器官，并在体外使用酒精（乙醇）处理以模拟人类酒精性肝病（ALD），这些类器官为探索ALD的机制和肝脏代谢功能障碍患者的个性化治疗，提供了一种新的疾病模型。

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　　虽然酒精性肝病（ALD）的病因和基本病理过程已经很清楚，但由于缺乏合适的、可靠的人类疾病模型，这极大地限制了治疗药物的开发。

　　最近，有研究利用人多能干细胞（hPSC）的上皮和间质谱系的协同分化，成功地培育出了多细胞的人类肝脏类器官模型。该模型再加上游离脂肪酸治疗，重现了脂肪性肝炎样病理（包括脂肪变性、炎症和纤维化）的进行性、阶段性发展，并且有可能通过类器官硬度分析用于药物筛选。

　　对肝病状态（例如脂肪性肝炎）的易感性差异很大。例如，并非所有肥胖者都会出现脂肪变性，大多数脂肪变性病例也不会发展为脂肪性肝炎。因此，需要体外个性化肝组织模型系统来进行疾病建模、药物发现和药物毒性研究。

　　此前，张海燕团队开发了一种可重复的三阶段方法，可以直接将人脂肪基质细胞/干细胞（hASC）分化为功能性肝细胞。

　　在这项最新研究中，张海燕团队利用hASC来源的肝细胞样细胞（hHLC）和内胚层祖细胞（hEPC）在3D培养系统中建立了hASC来源的肝细胞类器官（hAHO）和多细胞hASC来源的肝脏类器官（hALO）。hALO联合酒精（乙醇）处理，真实再现了酒精性肝病（ALD）的病理生理，这项研究为了解人类ALD的发病机制提供了一个强大的体外个性化模型，从而促进了ALD的治疗靶点开发。

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　　具体来说，hAHO由主要肝细胞和胆管细胞组成，hALO含有肝细胞和非实质细胞，较hAHO具有更成熟的肝功能。在乙醇处理后，hAHO和hALO中均出现了脂肪变性和炎症。hALO的乙醇处理可导致与ALD患者肝组织相似的氧化应激水平、TXNDC5、乙醇代谢酶ADH1B和ALDH1B1水平及细胞外基质的积累增加。这些结果为理解人类ALD的发病机制提供了一种有用的方法，从而有助于发现有效的治疗方法。