Cell新文章：机体衰老的“时钟”

　　人体有一个内部生物钟，密切对应着24小时光暗循环周期，人类的作息模式很大程度上就是由生物钟支配。这一生物钟还可以控制机体的其他功能，例如代谢和体温调节。

　　动物研究发现，当昼夜节律紊乱之时，就会出现诸如肥胖等健康问题和糖尿病等代谢疾病。针对夜班人员展开的研究，也揭示他们的糖尿病易感性增高。

　　来自麻省理工学院的一项新研究发现，从前证实对抗衰老疾病的一个基因——SIRT1在控制这些昼夜节律中起重要的作用。相关研究论文发表在6月20日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　研究人员发现，在正常小鼠中昼夜节律功能随着衰老而减退，提高大脑中SIRT1的水平可以阻止这种衰退。相反，丧失SIRT1功能则可损害年轻小鼠的昼夜节律控制，由此模拟出正常衰老过程中发生的事情。

　　论文的资深作者、麻省理工学院生物学教授Leonard Guarente说，由于正常小鼠中也发现SIRT1蛋白随着衰老而减少，这些研究结果表明，用药物提高人体SIRT1的活性具有广泛的健康利益。

　　“如果我们能够随着年龄的增大，尽可能地维持SIRT1的活性，那么我们就有可能延缓大脑中这一重要生物钟的老化，并由此获得健康利益，”Guarente说。

　　按照规定的时间行事

　　在人类和动物中，昼夜节律遵循着一个大致为24小时周期的模式，受到位于下丘脑的大脑昼夜节律控制中心——视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)的操控。

　　Guarente说：“生理上发生的几乎所有的一切，真的都是遵循昼夜节律周期进行。现在的一个新观点认为，昼夜节律周期对于维持健康极为重要，如果它被打破，在健康方面以及或许在衰老过程中就要品尝苦果。

　　去年，Guarente发现健康的昼夜节律周期与小鼠寿命延长有关。而一直以来的研究证实，SIRT1可以延长许多动物的寿命，这使得他不禁想知道 SIRT1有可能在这一现象中发挥了什么样的作用。在15年前，Guarente第一次揭示了SIRT1与衰老的联系。SIRT1是细胞应激反应的一个重要调控因子，协调多种激素网络、蛋白和基因，帮助维持细胞活力和健康。

　　为了探讨SIRT1在昼夜节律控制中的作用，Guarente和同事们构建出了大脑中SIRT1表达水平不同的转基因小鼠。一组小鼠具有正常的SIRT1水平，另一组不表达SIRT1，还有两种表达过量的SIRT1(分别是正常的2倍和10倍)。

　　缺乏SIRT1的小鼠(23.9小时)相比正常小鼠(23.6小时)昼夜节律周期略有延长，而SIRT1水平提高10倍的小鼠昼夜节律周期缩短(23.1小时)。

　　在SIRT1水平正常的小鼠体内，研究人员证实了从前的研究发现，当12小时光/暗周期遭到破坏时，相比于年老的小鼠，年轻小鼠更容易重新调整他们的昼夜节律周期。然而，他们第一次证实，SIRT1过量的小鼠随着年龄增大昼夜节律控制不会一样地衰退。

　　研究人员发现，SIRT1是通过调控BMAL和CLOCK基因来执行这种控制的，后者是这一重要生物钟的两个重要的护卫者。

　　增强昼夜节律功能

　　Guarente说，越来越多的证据表明，能够对大小不同程度的光/暗周期破坏做出反应，对于维持健康的代谢功能至关重要。

　　Guarente 说：“实际上，由于光周期不断地在改变，我们每天都在经验微小的时差反应。大量的小鼠研究表明，尽管年轻小鼠做得极好，年老的小鼠却存在问题。在人类可能也是这种情况。”

　　如果是这样的话，通过将SIRT1激活子传递至大脑中，或是开发出药物增强昼夜节律控制系统的另一部分，来增强昼夜节律功能有可能可以治疗或预防衰老疾病。

　　“我认为，我们应该着眼于大脑生物钟机器的各个方面，任何可以随着衰老维持这一机器的干预措施应当都是有益的。SIRT1是一个进入点，因为我们已经在小鼠中证实，遗传维持SIRT1可帮助维持生物钟功能。

　　现在，人们正在针对糖尿病、炎症和其他的疾病进行一些SIRT1激活子测试，但目前这些SIRT1激活子还不能通过血脑屏障，可能无法到达SCN。但Guarente认为设计一些能够进入大脑的SIRT1激活子，是有可能实现的。

　　Guarente实验室的研究人员现正在调查健康、昼夜节律功能与饮食的关系。他们怀疑，高脂饮食可能导致了生物钟紊乱，而促进SIRT1激活则能消除这一效应。