Cell重要论文：有毒蛋白的克星

　　包括帕金森氏病在内的一些致命性脑疾病与特定蛋白错误折叠成无序的团块和称作淀粉样蛋白的稳定的不溶性纤维有关。由于其结构稳定、有序，淀粉样纤维很难被打碎。例如帕金森氏病中的α-突触核蛋白(a-synuclein)形成淀粉样纤维累积在路易体(Lewy bodies)。相比之下，蛋白质团块是对诸如热休克等环境压力做出反应而发生累积的，具有不太稳定、无序的结构。

　　来自酵母的一种称作Hsp104的酶可以将淀粉样纤维和无序的团块两者皆打碎。在近期的《细胞》(Cell)杂志上，来自宾夕法尼亚大学 Perelman医学院的生物化学与生物物理学助理教授James Shorter及同事们证实Hsp104转换了破坏淀粉样蛋白与无序团块的机制。对于稳定的淀粉样蛋白类型的结构，Hsp104需要它的全部六个亚基共同构成一个六聚体，将团块拆除。相比之下，对于更加无定形的非淀粉样蛋白团块，Hsp104只需要其中的一个亚基。

　　出乎意料的是，研究人员发现Hsp104酶的细菌版本ClpB以不同于Hsp104的机制运作。细菌利用所有六个亚基来破坏无定形的团块，却不能破坏淀粉样纤维。细菌忽略了这些更为稳定的结构，而酵母却通过Hsp104利用淀粉样纤维来达到有利的目的。

　　论文第一作者、Shorter 实验室研究生Morgan DeSantis 说：“过去生物化学家们认为Hsp104和ClpB六聚物以相同的方式发挥作用。令人惊讶的是情况并非如此。”

　　Hsp104六聚物在中心形成一个通道，可根据需要调整招募到工作中的亚基。通过这一通道来“拉扯”单个多肽链破坏蛋白质团块。另一方面，单个的多肽可以重新折叠成活性结构。值得注意的是，Hsp104可以破坏疾病相关蛋白形成的各种淀粉样纤维，这些蛋白包括阿尔茨海默氏症的tau和 Ab42、帕金森氏症的α-synuclein、亨廷顿氏病的polyglutamine，甚至是II型糖尿病相关的amylin蛋白。

　　然而坏消息是动物不包含自己的Hsp104版本，它们似乎没有这种蛋白质机器来快速破坏淀粉样团块。但Shorter将之视为一种可能的治疗机会： “我们希望短暂地引入Hsp104作为治疗性的团块破坏者，并未每种疾病蛋白优化Hsp104。”他受到了临床前数据的鼓舞，在一种帕金森氏病大鼠模型中 Hsp104挽救了α-synuclein错误折叠引起的神经退行性病变。他的实验室现正细查酵母细胞以寻找最有用的Hsp104形式。