Cell颠覆性发现：“无能”蛋白起RNA调控大作用

　　根据发表在3月31日《细胞》（Cell）杂志上的一项研究，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，曾被认为无关紧要的一种蛋白质是从男性生育力到早期胚胎发育等一些过程中的核心作用因子。

　　论文的资深作者、加州大学圣地亚哥医学院生殖医学系教授Miles Wilkinson博士说：“我们获得了一些证据，证实UPF3A蛋白是无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD）信号通路的一个有力抑制因子。UPF3A以往被认为恰恰相反是NMD信号的一个促进因子，但作用微弱，影响很小。因此，这一领域很大程度上忽略了UPF3A。”

　　NMD信号通路是一个重要的质量控制机制，细胞利用它来除去错误的信使RNAs(mRNAs)。如果不被降解，这些异常的mRNAs会导致形成短蛋白质版本，在细胞中造成严重破坏。Wilkinson说：“人们认为，通过阻止生成这些截短蛋白质，NMD抵御了许多疾病，包括癌症、糖尿病和多种遗传病，”Wilkinson说。

　　Wilkinson说，由于UPF3A是这一信号通路的一个自然抑制因子，可以设计一些药物来抑制UPF3A，提高NMD信号通路的效力。一些疾病有可能获得治疗，包括糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症及马凡氏综合症。

　　论文的共同第一作者、Wilkinson实验室博士生Samantha Jones说：“由于NMD可以检测到突变引起的15-30%的人类遗传病，‘NMD疗法’有潜力治疗的遗传病范围广阔。”

　　由于UPF3A在雄性睾丸中高水平表达，研究人员还探究了UPF3A是否有可能在生育中起作用。在小鼠实验中，他们敲除了雄性生殖细胞中的UPF3A，发现这些突变小鼠生成的精子很少。

　　研究人员发现，UPF3A丧失大大降低了睾丸中进行减数分裂的细胞数量。减数分裂是生成精子和卵子的细胞独有的过程。“尽管还需要更多的研究，有可能UPF3A丧失引起了减数分裂过程自身的一种缺陷，”Wilkinson说。

　　该研究小组还在小鼠模型中整体敲除了UPF3A，发现这会导致早期胚胎死亡。Jones说：“这表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎发育的最初阶段也起着至关重要的作用，”Jones说。

　　“这一故事的另一个意外转折是，UPF3A有一个姐妹蛋白叫做UPF3B，是由X染色体编码，对正常人类认知至关重要，”Wilkinson说。在人类中丧失UPF3B可导致智力障碍，与自闭症和精神分裂症一类的神经发育疾病高度相关。

　　不同于UPF3A，UPF3B是NMD信号通路的一个激活因子。Wilkinson说，这具有进化意义，因为生成这两个蛋白的两种编码基因来源于大约5亿年前复制的一个基因，在那时首次出现了脊椎动物。

　　Wilkinson说：“尽管目前公认基因复制驱动了物种的产生和适应，它仍然是一个知之甚少的进化动力。”尤其神秘的是，到底什么阻止了新复制的基因退化。Wilkinson和同事们发现，有可能使得复制UPF3A基因在5亿年前避免基因衰变的一个简单机制。它丢失了活化必需的序列，变成了一个抑制子。“在遗传水平上，丢失比获得某些东西要容易得多。”

　　发现UPF3A和UPF3B发挥相反的效应，表明它们是基因复制一种相对少见的进化结果的产物——功能对抗。UPF3B“开启”NMD而UPF3A“关闭”了NMD。

　　但为什么NMD会有这样的一个“on”和“off”开关？一种可能的解释来自已经确立的研究发现：NMD不仅是一个质量控制机制，还是降解许多正常mRNAs的一条信号通路。“通过降解在发育的特异时间点编码蛋白质的一组mRNAs，NMD有可能极大地影响了发育，”Wilkinson说。

　　事实上，许多实验室都已经发现，NMD对于从果蝇到人类等生物体一些细胞类型的发育起至关重要的作用。“我们的研究表明，UPF3A和UPF3B发挥音量控制作用，为了确保正常发育的进行在适当的时间上调和下调了NMD，”Wilkinson说。