Cell：为什么有些乳腺癌会对化疗产生耐药性？

　　这项发现于4月19日以“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”为题发表于Cell期刊上，遗传学副教授Nicholas E. Navin为该文章通讯作者之一。

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DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041

　　Navin说：“我们的数据表明，耐药基因型是预先存在的，并通过新辅助化疗( NAC )的初始治疗进行适应性选择，但还需要进一步改变基因表达程序才能变成完全耐药。”

　　NAC是许多TNBC患者的护理标准，这些患者缺乏雌激素和孕激素受体以及人表皮生长因子2 (HER2 )受体，使得他们不适合激素或抗HER2治疗。虽然NAC对一些TNBC患者有效，但大约一半的患者会产生化疗耐药性，导致总体生存率低下。

　　“我们对上述抗性认知上的一个主要缺陷是，目前尚不清楚化疗抗性的产生是由于先前已有的亚克隆的选择和扩增（即适应性抵抗，adaptive resistance），还是由于化疗导致的新突变而产生的（即获得性抵抗，acquired resistance），”Navin 介绍说，“以前对其他癌症的基因组研究表明，在不同的癌症类型中，会产生两种以上不同的抗性。”

　　为此，Navin小组研究了20例接受NAC治疗的TNBC患者。他们通过对基因组中基因编码区的深度测序来观察基因的变化，以试图了解是否化疗后新突变会自发产生，或者，是否在治疗前突变就已经以很低的水平存在了。

　　“我们发现了两类截然不同的克隆动动态（clonal dynamics）——灭绝和持久性（extinction and persistence），” Navin说，“在克隆灭绝患者（clonal extinction patients）中，NAC消除了肿瘤细胞，在治疗后仅留下了正常细胞类型；而克隆持续性患者（clonal persistent patients）则含有大量残余肿瘤细胞，其基因型和表型会随着对NAC的反应而改变。”

　　接下来，他的团队利用单细胞DNA和RNA测序对8名克隆持续性患者进行了详细分析，结果发现，这些人对NAC的反应是预先存在的，因此属于适应性选择。然而，耐药基因的表达是通过化疗后的重编程获得的。

　　Navin总结说：“我们的数据具有重要的临床意义，它支持了化学抗性肿瘤（包括适应性和获得性）模型的建立。未来我们将在TNBC患者群中进行更多的工作，以充分了解这种进化模型和与基因相关的化疗耐药性。”