Cell：体细胞重编程分子线路图

　　由麻省总医院、哈佛干细胞研究所的研究人员领导的一个国际研究小组，在新研究中绘制出了体细胞重编程为诱导多能干(iPS)细胞的分子线路图，相关论文发表在12月21日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　人类胚胎干(ES)细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。然而受到科学、伦理和监管问题的限制，使得ES细胞无法成为广泛的治疗移植材料。

　　2006年，日本京都大学山中伸弥(Shinya Yamanaka)团队通过向人体皮肤成纤维细胞中植入4个经过重新编码的基因Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4 ，将成纤维细胞重新编程变成了全能性的类胚胎干细胞。他们将这种重编程细胞命名为iPS细胞。iPS细胞和ES细胞功能类似，且具有超越ES细胞的优势，iPS细胞可以由体细胞生成，从而绕开了ES细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍。今年10月，山中伸弥因在这一突破性的技术而获得了诺贝尔生理/医学奖。

　　尽管这一技术使得成体细胞“返老返童”为干细胞变为可能，并显示出广阔的医学应用前景。世界各地各种iPS细胞研究开展的热火朝天，然而将其真正应用于临床却并不容易。科学人员长期受困于iPS细胞诱导效率低下、速度慢、组成复杂等障碍。对于体细胞重编程过程的具体细节至今仍知之甚少。

　　在这篇文章中，研究人员通过全基因组分析检测了预备转变为iPS细胞的中间前体细胞。研究人员证实诱导多能性过程引起了两次转录波，第一波是由c- Myc/Klf4驱动，第二波是由Oct4/Sox2/Klf4驱动。难以发生重编程的细胞激活了第一波，但却无法启动第二转录波，提高4个因子的表达则可以解决这一问题。此外，研究人员发现在第一波后逐渐形成了一些双价基因(Bivalent genes)，而在第二波后细胞获得稳定的多能性之时细胞才发生DNA甲基化改变。通过这一综合性的分析，研究人员还确定了在重编程过程中充当路障的基因，以及细胞进一步富集从而使之更易于形成iPSCs的表面标记物。

　　这些研究数据为我们提供了关于细胞重编程固有分子事件的特征、顺序及分子机制的详细的见解。这些认识对于提高重编程的效率，及其未来的治疗应用具有非常重要的意义。