Cell：听2015拉斯克奖得主讲诉他们的故事

　　9月8日，美国拉斯克基金会公布了2015年拉斯克奖的获奖者。由于在过去的20年里有30多位拉斯克奖获得者成为了诺贝尔奖得主，因此它被视作是诺贝尔奖的风向标。同日，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）推出了一系列的文章来介绍拉斯克奖得主的开创性研究成果。在这些文章中，你可以读到关于这些获奖者的故事。以下是摘取的节选片段：

　　James P. Allison

　　因发现及开发出释放免疫系统来对抗癌症的单克隆抗体疗法，获得2015年“拉斯克临床医学奖”。

　　我并不是一个训练有素的免疫学家。实际上我是一个生物化学家。在早年，我还是MD安德森癌症中心Smithville部门的一名年轻的助理教授时，我的朋友和同事Ellen Ritchie让我深信，我应该去追求免疫学的圣杯——在当时是鉴别T细胞受体。

　　T细胞是免疫系统的士兵，但却无人知道它们是如何被开启的。不久之后，我参加了由Irv Weissman主持的一个研讨会，提醒了我应该如何做实验来找到T细胞受体。在1982年，我发布了一篇论文报告发现了似乎是T细胞抗原受体蛋白的东西。突然，我对去了解T细胞激活完全着了迷。

　　几十年来，我都认为自己是一个试图揭开T细胞调控秘密的基础科学家。我并没有将自身视作是一名癌症研究人员或转化科学家。不过，我一直对癌症感兴趣，这是因为癌症让我痛失了我的母亲、两个叔叔以及我的兄弟，并切身体会到了放疗和化疗对他们的摧残。因此，我做了我认为所有基础科学家都应该做的事——偶尔停下来想想你的基础研究发现应用于人类疾病的意义。同时，我也开始将“T细胞激活”的一些拼图块拼到一起。

　　我很自豪“免疫检查点疗法”领域已成为了癌症治疗的一个支柱。我现在的目标是要了解某些患者对治疗产生反应而另一些人反应不佳的原因。为此，我与临床科学家Padmanee Sharma开展了合作，他负责进行一些基于机制的临床试验，来研究接受免疫检查点药物的患者的免疫反应。这些研究已生成了一些有前景的新数据，我非常乐观相信：我们确实可以将免疫检查点疗法作为单一疗法，或是联合其他的癌症疗法来治愈罹患所有类型癌症的患者。癌症免疫疗法领域的未来比以前更加光明璀璨，我很荣幸在这一领域能够发挥作用。

　　Evelyn Witkin

　　因DNA损伤反应研究发现共享2015年“拉斯克基础医学奖”

　　1944年的6月5日，我在冷泉港实验室的第一次实验中发现了一个抗辐射的大肠杆菌（E. coli）突变体。那是新细菌遗传学领域萌芽的地方。我当时是哥伦比亚大学的一名研究生，去到那里学习如何处理大肠杆菌，这样我可以用细菌来开展我的博士研究。

　　在那的第一天，实验室主任Milislav Demerec博士递给我一个大肠杆菌培养物，向我指着一盏杀菌紫外线灯说：“去，诱导突变”。我的突变体比亲本菌株能够耐受高100倍的抗紫外线或X线，这在冷泉港实验室的科学家们之间造成了不小的轰动。

　　最为重要的是，亲本菌株野生型菌株B对紫外线极端敏感，当时我以杀死99% B细菌的剂量将它们暴露于紫外线下，把它们涂抹到琼脂上，在显微镜下定时检测它们，经过3小时的孵育，每个细胞均未发生分裂，而是生长形成了是通常长度50–100倍的蛇样的细丝，然后它们 停止生长并死亡。丝状生长是致命的。紫外线导致了B细胞不可逆的细胞分裂阻滞，但对突变体却无此影响。

　　1947年从哥伦比亚大学获得我的博士学位后，我开始了长达45年的紫外线诱变机制研究。但我一直对丝状生长感到着迷，我总是设法抽出时间在显微镜下，断断续续几年观察在我眼前紫外线敏感细胞的生长和死亡。我开始在大脑中形成一个图像，开始时模糊，然后非常的生动，显示出在这些细胞内部紫外线照射和丝化介导死亡之间可能在发生什么。

　　Stephen J. Elledge

　　因DNA损伤反应研究发现共享2015年“拉斯克基础医学奖”

　　揭示出真核细胞DNA损伤反应信号通路，我的研究工作是一个关于意外发现和4个氨基酸的传奇故事。

　　从麻省理工学院毕业后，我加入了Ron Davis的实验做博士后，一开始是研究植物，但我却对开发哺乳动物的基因打靶方法感兴趣。我曾天真地认为，在哺乳动物中负责同源重组的蛋白与细菌中重组主要调控因子recA有关。recA蛋白能够在体外利用ssDNA和ATP自身启动重组。因此，我决定利用哺乳动物recA蛋白来覆盖ssDNA，将这一复合物注入到细胞中，在那里它将会找到同源序列，启动重组。瞧，这样就完成了任务，对吗？问题是当时并不知道任何的哺乳动物recA基因或蛋白。事实上，甚至酵母recA都还没有被鉴别出了，并且很有可能哺乳动物中的重组与recA无关。

　　这不是一个小挫折。我不得不去想办法解决它，于是我决定利用recA抗体去看看，酵母是否有具有细菌recA的相关蛋白。果然，芽殖酵母有一个分子量为44 kDa的条带，比细菌蛋白大一点点。我的一个朋友Andy Buchman提出为我分析这一序列，因为他擅长计算机分析序列，访问以往测序基因的微型数据库。

　　我去度了个周末，回来我问Andy是否发现了什么。他的脸上带着困惑的表情说：“我有一个好消息，一个坏消息。”我说：“先告诉我好消息。”他回答说：“我鉴别出了你的基因。坏消息就是它不是recA。”我克隆的基因是核糖核苷酸还原酶的小亚基，我将之命名为RNR2，这一基因参与了核苷酸代谢。

　　结果，RNR2成为了我进入想象的信号传导通路的入口点。在剖析RNR2启动子时，我发现它被积极抑制，并鉴别出了赋予一个异源启动子可诱导性的增强子元件。

　　RecA在细菌中总是扮演两个角色：重组和控制SOS DNA损伤反应。这场漫长、奇怪的研究之旅出乎意料的部分是一开始我最初打算利用recA的重组作用，却转而偶然发现真核生物有着完全不同但与SOS反应相似的信号通路。