Cell：在细胞分裂时，组蛋白化学修饰也可遗传

　　在一项新的研究中，来自美国纽约大学朗格尼医学中心的研究人员发现不仅DNA的遗传，而且包装DNA的蛋白发生的变化的遗传在细胞增殖时维持它们的身份。这项研究揭示了在发育期间，每个细胞进行增殖而产生两个子细胞时，它们将它们的身份传递给下一代细胞。这些研究人员说，所有细胞都具有一套相同而又完整的DNA，但是每个细胞经编程后激活或沉默某些基因，从而确定它们是成为心脏细胞，还是成为肠道细胞等其他细胞。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Active and Repressed Chromatin Domains Exhibit Distinct Nucleosome Segregation during DNA Replication”。

图片来自 Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.009。

　　这项新的研究证实保持细胞身份的机制是基于DNA的包装方式。人们已知在细胞核中，分子DNA链被包裹在核小体（nucleosome）中一组称为组蛋白的蛋白周围，所有这一切都位于称为染色质的较大超结构中。

　　此外，已知组蛋白的“尾巴”延伸到核小体的外面，使得它们可发生化学变化，这些化学变化决定着一个染色质区域是否“开放”，这就决定着DNA是可接近的，还是紧密压缩的，这也就决定着这个区域中的基因是发生沉默，还是进行转录。在这项新的研究中，这些研究人员设计了一种方法来追踪核小体中组蛋白发生的化学修饰是否准确地从亲本细胞传递到细胞分裂后形成的两个子细胞中的相同DNA区域。

　　论文第一作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系博士后研究员Thelma Escobar博士说，“基于我们的新方法开展的实验表明，在关键位置上发生基于组蛋白修饰的DNA压缩是细胞遗传的基本特征，并且相关的基因沉默可阻止这些基因在错误的情形下表达。”

　　绘制可遗传的核小体变化

　　这些研究人员开发出一种系统，在这个系统中，对“旧的”核小体---位于亲本细胞整个DNA中的那些核小体---在作为细胞分裂的先决条件的DNA复制发生之前进行标记。他们随后利用CRISPR-Cas9基因编辑系统的特异性，将生物素分子附着到他们选择的单个基因所在的核小体上。接着，基于这些在细胞复制DNA时存在于开放或沉默染色质中的基因，这让他们可以追踪这些标记的核小体的命运。

　　这种新方法揭示仅来自沉默的紧密压缩的染色质的核小体最终出现在新复制的DNA上的位置与在亲本DNA中的相同，这就是它们可以遗传给后代。来自开放染色质的核小体没有遗传，而是广泛分布在整个新复制的染色质中。根据这些实验，这些研究人员认为促进染色质压缩的组蛋白化学修饰可作为一种保持细胞身份的基本特性遗传给后代。另一方面，开放染色质不依赖于这种“位置遗传（positional inheritance）”，这是因为它的DNA可根据需要被直接与DNA相互作用的调节蛋白激活。

　　此外，这些研究人员发现，只有在紧密压缩的沉默染色质中，负责化学修饰组蛋白尾巴的蛋白才能识别（“读取”）亲本核小体中的修饰，然后在新形成的核小体上复制（“写”）这些修饰。

　　这项研究还表明，在沉默的染色质中形成核小体的组蛋白在DNA复制时可能被新的伴侣蛋白护送到适当位置上，目前这些研究人员正在寻找这些伴侣蛋白。

　　论文通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学教授Danny Reinberg教授说，“引人注目的是，可能是通过基因抑制，组蛋白修饰显示出一种可遗传的基因调控系统，而这种基因调控系统并不存在于像细菌这样的较为原始的细胞中，它可能在人类细胞的更复杂结构中发挥作用。与此同时，在某些情况下，癌症是由于这种非常复杂的现象而产生的，这是因为由于组蛋白化学修饰的丧失而随机失去DNA紧密压缩的细胞会发现通常受到沉默的基因变得活跃。”

　　Reinberg说：“通过这种方式，癌细胞经进化后可以克服治疗或对它们生长的限制，我们希望这项新的研究工作将为阻止这种情形提供新的方法。”