Cell：坏基因为何并不总是闯大祸

　　两个携带着相同致病突变的人患病的严重程度却不相同，这是一个困扰了科学家们数十年的谜题。现在多伦多大学Donnelly 中心的Andy Fraser教授和他的研究小组揭示出了导致每位患者之间相异的一个关键部分。

　　Fraser说：“我们揭示出了遗传背景――存在于所有人基因组中一组独特的DNA碱基――是如何影响遗传疾病的严重程度的。这一研究发现提高了我们预测每位受累患者遗传性疾病严重程度的能力，提供了有关人类疾病的一个重要见解。”

　　他们的研究发表在7月16日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　一些遗传疾病的发病和严重程度可以呈现很大的差异。例如，携带着CFTR基因突变的人会罹患一种叫做囊性纤维化（CF）的肺病，在这一疾病中粘液积聚会造成呼吸困难，导致危及生命的感染。然而一些患者会在新生儿时就被确诊，而另一些直到成年都不会显示出任何的疾病迹象。

　　预测出疾病的严重程度至关重要，因为不确定性往往几乎和诊断一样令人恐惧。

　　Fraser说：“当前我们只能告知某人他将会罹患遗传病，却无法告诉他们疾病有可能会有多么严重。这就有点像告诉某人他将出一场车祸，但却不知道是轻微的碰撞或是重大事故一样。改变这种不确定性将大大帮助患者，并让医生将注意力放到有可能受到最严重影响的个体身上。”

　　致病突变主要是损害了基因的功能――它们改变了DNA碱基的顺序，因此使得基因产物即蛋白质最终发生缺陷，无法在细胞中完成其工作。

　　遗传背景影响了生成的蛋白质量，像调光开关一样微调了基因。这意味着每个人最终都有着自身独特数量的成千上万种不同的蛋白。

　　如果一个人携带着一种致病突变，由此产生的缺陷蛋白将会导致一种疾病。Fraser研究小组发现，如果这一缺陷蛋白的水平恰好低于阈值，就是从这个时候开始随着突变的影响变得更为严重，情况就更加的糟糕。

　　这一关于人类疾病的重要见解是来自于一种强大的实验生物――低等的线虫。

　　“线虫是我们唯一能够完成这种大规模的实验，来调查遗传背景如何影响遗传疾病严重程度的动物，”Fraser说。

　　在初期的实验仔细调查了25万条线虫的遗传突变效应后，研究人员在人类细胞中验证了数据得到了相同的信息：疾病的严重程度是由蛋白质缺陷及它在个体中的数量两者结合决定。

　　在构成人类基因组的30亿个DNA碱基中，两个个体之间有惊人的300万个碱基存在差异。这些遗传变异对于我们的生命极为重要，是我们外貌、才干和社会关系的基础。但这种DNA大杂烩也有着较为阴险的一面，它决定了我们会得什么病以及疾病有可能的严重程度。

　　“通过测量个体独特的基因活性，我们第一次能够预测出受累个体的疾病严重程度。我们希望这将最终促成一些新的疗法来降低遗传疾病的严重程度，由此指出了应对这些危及生命的疾病的一条新途径。”