Cell：熬夜致死，原因不在大脑。不睡觉死亡是何缘故？

　　在当今社会，熬夜已成为许多年轻人的“新常态”，你是否也会在某夜凌晨，百无聊赖地把玩着手机，懊悔刚才不应该喝奶茶或吃宵夜，并感慨着又是失眠的一天？熬夜失眠的危害也是很大的，很多人虽然知道熬夜不好，但无法改变这个不良的习惯。

　　睡眠对于生存至关重要，这一观点已经得到了普遍认可，许多动物实验证实了严重睡眠不足是致命的，许多临床试验也将睡眠不足与人类严重健康联系起来，此外，我们也经常看到关于熬夜、加班等导致人类猝死的新闻。

　　但为什么睡眠是生存所必须的？为什么熬夜会导致死亡？怎样避免或挽救睡眠不足带来的伤害？

　　2020年6月，哈佛大学医学院的神经科学家 Dragana Rogulja 在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为：Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut（睡眠不足会通过在肠道中积累活性氧而导致死亡）的研究论文。

　　该研究表明，严重睡眠不足导致活性氧（ROS）在肠道中积累，增加氧化应激，进而引起死亡。

　　更重要的是，该研究还发现，通过抗氧化剂抑制或清除肠道中活性氧的积累，即使没有睡眠，也一样拥有正常寿命。这些发现有望为避免和挽救人类睡眠不足带来的伤害提供新的方法。

　　激素所有已知的动物都会睡觉或表现出某种形式的睡眠行为，没有足够的睡眠就会产生严重后果。睡眠似乎是动物生物的基础。

　　对于人类而言，长期睡眠不足与心脏病、2型糖尿病、癌症、肥胖症、抑郁症以及许多其他疾病有关。

　　早在1983年，Science 期刊就曾发表过一项研究，指出长期睡眠剥夺会导致大鼠不可避免的死亡。

　　科学家们一直试图回答一个核心问题：为什动物不睡觉就会死亡？许多研究集中在睡眠起源的大脑上，然而，几十年过去了，这一核心问题仍然没有答案。

　　肠道中的活性氧积累

　　研究团队选择了与人类共享许多睡眠调节基因的果蝇进行了一系列实验，以寻找睡眠不足在全身引起的损伤迹象。

　　为了监测睡眠，他们使用红外光束不断跟踪安置在单个试管中的果蝇的运动。他们发现果蝇在身体震动时仍然可以入睡，因此他们转向了更复杂的方法。

　　他们通过转基因技术在果蝇特定神经元中表达了一种热敏蛋白，这些神经元的激活会抑制睡眠，当果蝇被安置在29℃的环境中，热敏蛋白会诱导这些神经元持保持活跃，从而抑制果蝇睡眠。

　　这些果蝇在睡眠剥夺10天后，死亡率开始飙升，并在第20天左右全部死亡。而正常睡眠的对照组果蝇在相同的环境条件下最多可存活约40天。

　　由于死亡率在第10天左右增加，因此研究团队开始寻找当天和前几天细胞损伤标志物。结果包括大脑在内的大多数组织之间并没有什么差别，只有一个组织明显例外——肠道。

　　缺乏睡眠的果蝇的肠道内大量积累了活性氧（ROS），是细胞在代谢中产生的活性高的含氧分子，活性氧的大量存在会损伤DNA和细胞内的其他成分，导致细胞死亡。

　　肠道中活性氧的积累在睡眠剥夺的第10天左右达到峰值，当剥夺睡眠停止时，活性氧的水平下降。

　　研究团队还通过温和、连续的机械刺激使小鼠保持清醒长达5天时间，发现睡眠不足的小鼠肠道中活性氧（ROS）水平升高。这与在果蝇中观察到的现象一致。

　　清除活性氧，挽救生命

　　为了确定肠道中的活性氧（ROS）积累是否与睡眠剥夺导致的死亡存在因果关系，研究团队进一步验证了清除活性氧积累是否可以延长生存期。

　　研究团队测试了数十种已知可中和活性氧的抗氧化物，并确定了11种化合物，当它们作为食品补充剂，可使睡眠不足的果蝇拥有正常或接近正常的寿命。这些化合物，如褪黑素、硫辛酸和NAD，在清除肠道中的活性氧方面特别有效。值得注意的是，补充这些抗氧化物并没有延长非剥夺睡眠果蝇的寿命。

　　研究团队接下来在果蝇肠道中过表达了抗氧化酶，结果表明肠道中抗氧化酶的过表达清除了活性氧积累，同样使睡眠剥夺的果蝇具有了正常或接近正常的寿命。而在神经系统中过表达过氧化酶的则没有效果。这进一步表明了肠道内活性氧的积累在睡眠不足导致过早死亡方面发挥着核心作用。

　　该研究的领导者Dragana Rogulja教授

　　目前，研究团队正在努力确定导致肠道内活性氧积累和随后的生理破坏的生物学途径。据统计，有三分之一以上的成年人每天睡眠时间少于7小时，熬夜更是成为许多年轻人的“新常态”，即使大家知道每天熬夜很糟糕，但却仍然因为各种原因继续熬夜。而这项研究开辟了新的研究途径，并可能有朝一日为抵消熬夜对人类的不利影响提供帮助。

　　参考资料：

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

　　https://science.sciencemag.org/content/221/4606/182

　　https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200604152053.htm