Cell：线粒体上的安全阀

　　合成细胞能源ATP是绝大多数细胞的基础，了解线粒体合成ATP的机制将有助于治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病以及多种罕见线粒体疾病。

　　两年前，美国宾州大学佩雷尔曼医学院生理学教授Kevin Foskett及其同事发现了控制ATP的基本生物学过程，即细胞其他区域与线粒体间不断的钙离子往来。他们发现线粒体依赖这一转换过程，才能够制造足够的ATP供正常细胞代谢使用。

　　现在，Foskett的实验室与Temple大学Muniswamy Madesh博士实验室合作又发现了调控线粒体钙离子流入的必要机制。研究显示，线粒体蛋白MICU1被用于在正常条件下建立适当的钙摄取水平，该文章即将发表在十月二十六日的Cell杂志上。

　　线粒体维持正确的钙水平对于细胞的生理状态很重要，穿过线粒体内膜的钙内流调节着细胞的能量生产，还能够激活细胞死亡通路。研究人员发现，如果没有MICU1线粒体中的钙离子就会过量，生成过量的活性氧并最终导致细胞死亡。

　　宾州大学研究线粒体中的钙离子已有近五十年历史，始于已故的美国科学院院士Britton Chance和七十年代早期生理学家Tony Scarpa。

　　线粒体内膜两端的电压驱动了钙离子摄入，而选择性钙离子通道uniporter(单向转运体)负责介导。线粒体需要适当的钙内流水平来生产足够的ATP，而钙内流过量是有毒的。由于ATP合成会形成大量负电，吸引着正电荷的钙离子，线粒体持续面临着钙超载的风险。不过线粒体还是成功将基质中的钙离子浓度控制在适当水平，这其中的分子机制至今还鲜为人知。

　　现在，研究人员发现MICU1与单向转运体的通道蛋白MCU相互作用，给线粒体的钙摄入装上了刹车。而这一调控是细胞防止线粒体钙超载及相关压力所必须的。

　　直到最近，人们还并不很了解单向转运体。MICU1被发现是一种位于线粒体内膜的蛋白，并且是单向转运体摄入钙所必须的。随后，人们又发现MCU可能是单向转运体的主要部件。MICU1和MCU可以进行生化相互作用，并且在不同组织和物种之间MICU1和MCU的表达谱紧密关联。但人们并不清楚它们之间的确切关系。

　　在这项研究中，研究人员发现丧失MICU1会导致线粒体中钙离子累积，而这种累积就是来自于MCU介导的钙摄入。研究人员本以为MICU1是MCU介导钙摄入所必须的蛋白，但他们发现MICU1的作用其实相当于看门人。研究显示，MICU能够感知线粒体基质中的钙浓度，建立一个检验点以便在钙浓度正常时阻止钙摄入。

　　研究人员认为MICU1与MCU的相互作用，很可能是调节细胞能量和信号传导的重要过程。如果这两个分子之间的平衡被破坏，将会导致神经元、心脏细胞、肝脏和其他器官受损。

　　“线粒体中的钙离子对于代谢、心血管功能和维持内稳态很关键，”Madesh评论道，“缺乏这种检验点的细胞会出现线粒体功能紊乱，甚至导致细胞死亡。”

　　“如果我们可以通过某种分子或机制来影响MICU1和MCU的相互作用，或调解它们的活性，就有望治疗许多疾病中出现的代谢紊乱，”Foskett总结道。