Cell：血管蛋白的双重作用

　　来自约翰霍普金斯大学的研究人员利用小鼠，阐明了在形成大脑和视网膜血管壁的细胞中发现的一个蛋白质对(protein pair)的活性，这些实验有可能促成治疗性控制血脑屏障和眼睛中的血管生长。研究论文在线发表在12月7日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　他们的工作揭示了在管理大脑和视网膜血管网络中，蛋白质对Norrin/Frizzled-4发挥的双重作用。该蛋白质对信号的第一个任务是在胚胎发育过程中在视网膜内形成血管网络的独特三维结构。第二个任务是在出生后，继续发送信号维持血脑屏障。血脑屏障是大脑的一个额外保护层，对抗通过循环系统传播的感染。

　　约翰霍普金斯大学的研究人员说，这一研究结果有可能对糖尿病导致的视网膜血管病变以及年龄相关的中心视觉丧失的临床治疗具有指导意义。约翰霍普金斯大学医学院基础生物医学科学研究所分子生物学和遗传学教授、霍华德休斯医学研究所研究人员Jeremy Nathans说，它们还有可能帮助临床医生开发出一种方法，暂时性地提高血脑屏障的渗透性，使得关键性的药物能够传递到大脑。

　　科学家们已经知道Frizzled-4定位在全身生成血管壁的细胞的表面。小鼠和人类遗传突变引起Frizzled-4缺失，可导致视网膜内严重的血管形成缺陷。相比机体的其他组织，视网膜组织的每克耗氧量最高。因此血管需要三个网状层来满足氧需要。视网膜血管缺陷通常会导致其缺氧，造成失明。

　　为了了解Frizzled-4及其激活子Norrin的正常作用机制，Nathan研究小组敲除了小鼠的Norrin。因此，小鼠的视网膜动脉和静脉变得混乱且相互交织。另外，如果他们比平常更早开启Norrin，网络就会更早开始形成。在缺失Norrin或Frizzled-4的小鼠中，视网膜血管呈放射状生长，但它们生长缓慢，不能生成第二和第三网状层。所有这些结果表明Norrin和Frizzled-4在视网膜血管网络适当时间选择及排列中发挥重要作用。

　　研究小组还发现缺失Frizzled-4的小鼠，除了视网膜血管有重大的结构缺陷，还有血脑屏障渗漏的迹象。为了了解其原因，研究小组采用特殊的遗传学技术以时间及细胞特异性方式控制Frizzled-4活性，构建出每20个内皮细胞即有1个细胞存在Frizzled-4缺失的小鼠。他们发现只有缺失Frizzled-4的细胞有渗漏，令人惊讶的是，网络的整体结构是好的。

　　Nathans解释说，通常，血管内皮细胞包含有渗透“窗口”和将细胞连接到一起的相对松动的“螺钉”。在大脑和视网膜中，它们没有“窗口”且“螺钉”将细胞紧密连接到一起。Nathans说：“我们现在知道构成血脑屏障的内皮细胞必须不断接收来自附近脑细胞或视网膜细胞的信号，告诉它们‘你’是在脑中。拧紧你的螺丝，关闭你的窗口。”

　　身体内其他内皮细胞的“窗口”是允许大分子轻易通过的蛋白质门户，例如肾脏滤过大分子。中枢神经系统，包括视网膜，是一个特权区域。如果毒素通过内皮“窗口”进入大脑，产生的损伤对于大脑活动是有害的。因此机体通过拧紧内皮细胞间的“螺钉”，关闭内皮细胞“窗口”来密封这些区域防止血液传染病原体。内皮细胞的这一加固层就是血脑屏障。

　　虽然血脑屏障对于保护中枢神经系统至关重要，它也阻止了血液中的药物进入大脑治疗如癌症等疾病。“我们的研究显示缺失Frizzled-4的血管细胞有渗漏。有了这些信息，我们希望有一天有可能能够暂时松开血脑屏障，使救命药物能够通过，”Nathans说。