Cell：首个图谱！1篇论文揭秘769个癌症“关键”基因

　　7月27日，发表在Cell杂志上题为“Defining a Cancer Dependency Map”的研究成果中，来自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们建立了癌细胞遗传弱点的综合目录。具体来说，研究人员鉴定出了超过760个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。其中，许多依赖性（dependencies）是针对某些特定的癌症类型，另外，有约10%的依赖性在多种癌症中是共同存在的。这表明，靶向这些核心“依赖性”的疗法有望用于对抗多种肿瘤。

　　The new list of dependencies represent genes coding for a wide range of proteins.（图片来源：Cell）

　　为了获得这一发现，研究小组对代表超过20种癌症（下图）的501个细胞系进行了全基因组RNA干扰（RNA interference，RNAi）筛选：在每个细胞系中单独沉默了17,000多个基因，以识别癌细胞特有的基因依赖性。

　　癌细胞可能会携带各种各样的遗传错误，包括一个小的突变或者染色体之间DNA的大规模交换。但是，当某个错误影响到了一个关键基因时，癌细胞会通过调节其它基因的活性来 “弥补这一错误”，并基于这种适应性建立了对某些基因的依赖性。识别癌细胞的这些“依赖性”能够帮助科学家们进一步理解癌症生物学，以及识别新的治疗靶点。

　　核心技术——RNA干扰

　　RNAi技术是利用小干扰RNA（small interfering RNAs，siRNAs）使基因变得沉默。为了进行全基因组RNAi筛选，研究人员使细胞暴露在siRNAs池（expose cells to pools of siRNAs）中，并追踪细胞的行为。

　　Broad 研究所参与该研究的David Root博士说：“对这些被处理的细胞，我们能做的最简单的事情就是让它们随着时间的推移保持生长，看看最终哪些细胞能‘繁荣’生长。如果某个基因被沉默后，细胞无法存活了，这意味着，该基因对癌细胞的增殖非常关键。”

　　值得一提的是，为了消除由“Seed Effects”（siRNAs无意沉默了不相关的基因的现象）造成的假阳性的结果，该研究的共同第一作者Aviad Tsherniak领导开发了一个新型的计算工具——DEMETER。Tsherniak说：“人们有时对RNAi有一种怀疑的态度，因为‘Seed Effects’会使数据很杂。DEMETER能够扣除‘Seed Effects’，帮助我们找到真正的癌症依赖性。”

　　别再只关心“突变”了

　　该研究结果显示，一方面，许多依赖性是癌症特异性的，沉默这些基因只影响一个子集的细胞系。另一方面，超过90%的细胞系对一组76个基因中的至少一个（at least one of a set of 76 genes）具有很强的依赖性。这表明，许多癌症依赖着相对较少的基因和通路。

　　利用每一种细胞系的分子特征（如突变、基因拷贝数、表达模式），研究小组还建立了基于生物标志物的模型（biomarker-based model），用来帮助解释研究鉴定出的769种依赖性中其中426种背后的生物学（the biology behind 426 of the 769 dependencies）。这些生物标志物被分为基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、基因表达增加等。

　　令人惊讶的是，具有生物标志物的80%以上的依赖性与基因表达的变化有关（上调或下调）。突变（通常是支持一个基因作为药物靶点的理由）仅占生物标志物相关依赖性（biomarker-associated dependencies）的16%。

　　根据该研究通讯作者William C. Hahn的观点，这一成果显示的数据表明，除了关注蛋白质编码基因的突变和变异外，现在是时候更多的关注癌症相关的其它方面了。

　　此外，研究结果中令人鼓舞的是，科学家们发现的20%的依赖性与先前已经被作为潜在药物靶点的基因有关。

　　结语

　　该研究的共同第一作者Francisca Vazquez说：“我们的结果为一些治疗项目提供了起点，帮助他们决定他们的努力方向。随着越来越多基因组规模的系统数据集变得可用，将所有的数据结合在一起，将帮助我们建立一个真正全面的癌症依赖图谱。”