EMM|研究新发现：富含组氨酸的糖蛋白对中性粒细胞和溶栓相关的出血转化有关

　　使用重组组织纤溶酶原激活剂（tPA）进行静脉溶栓仍是急性缺血性卒中（AIS）患者的主要治疗方法。然而，tPA相关出血转化（HT）的机制仍知之甚少。

　　2024年8月15日，天津医科大学施福东团队在EMBO Molecular Medicine在线发表题为”Histidine-rich glycoprotein modulates neutrophils and thrombolysis-associated hemorrhagic transformation“的研究论文，该研究发现注射重组组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓导致免疫异常和出血转化。

　　纳米液相色谱串联质谱法检测发现，与tPA输注前的基线相比，输注tPA后1小时富含组氨酸的糖蛋白（HRG）表达升高（发现队列，n=10），随后通过ELISA在验证队列（n=157）中确认。令人惊讶的是，在发展为出血转化的个体中没有检测到HRG升高。体外实验中，HRG减少了中性粒细胞浸润、炎性细胞因子的产生以及tPA诱导的跨血脑屏障的迁移。在光血栓小鼠AIS模型中，HRG给药抑制了中性粒细胞免疫浸润，促进促炎信号通路下调，改善了HT的延迟溶栓。中性粒细胞耗竭或浸润抑制也缓解了HT，而HRG siRNA治疗加剧了HT的发生。总之，HRG水平的波动反映了tPA治疗及其相关的出血转化。HRG对中性粒细胞的抑制作用可能抵消tPA诱导的AIS患者免疫异常和出血转化。

　　中风是全球第二大死因。急性缺血性中风（AIS）约占所有中风的70%，其特点是残疾率和死亡率高，造成了巨大的经济负担。静脉溶栓是治疗AIS的主要方法，重组组织纤溶酶原激活剂（tPA）以阿替普酶的形式上市，是目前唯一获得FDA批准的溶栓剂。尽管改善溶栓效果的新方法正不断出现，但在症状出现后4.5小时内tPA给药仍然是早期再灌注治疗的主要方法。尽管其效果明显，tPA的治疗时间窗被限制在4.5小时，之后tPA给药引起出血性转化（HT）的频率增加。延迟tPA治疗不仅导致功能恢复差，且HT发生率高，仅有不到5%AIS患者符合早期溶栓的条件并从中受益。

　　tPA相关出血性转化的病理生理学机制涉及缺血性损伤、消耗性凝血病、再灌注损伤和血脑屏障（BBB）破坏，但目前尚不确定。已有研究表明，免疫细胞动员加速溶栓后出血性转化和水肿的发生。通过这些细胞表达的tPA受体，最早可以在tPA输注完成后1小时观察到中性粒细胞动员。

输注组织纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓后血浆中富含组氨酸的糖蛋白增（图源自EMBO Molecular Medicine）

　　免疫系统和凝血系统通过几个相连的部分互相作用。tPA给药会诱导凝固/纤维蛋白溶解级联反应，对免疫系统产生潜在的长期影响，而不是瞬时的、直接的tPA介导的免疫细胞相互作用，反过来影响反馈回路中的溶栓结果。tPA的半衰期为4分钟， 10分钟内清除率>80%。尽管tPA在血液中的半衰期很短，但tPA输注后对凝血系统的影响超过24小时。因此，作者推测tPA给药诱导的凝固/纤维蛋白溶解级联反应可能持续影响免疫调节。然而，tPA诱导的纤维蛋白溶解/凝血相关产物在免疫调节和出血性转化中的作用仍然未知。

　　该研究采用高通量蛋白质组学技术进行蛋白质筛选，确定AIS患者血浆中tPA诱导蛋白质表达改变，揭示了富组氨酸糖蛋白（HRG）表达的变化。tPA治疗后HRG水平升高可以调节中性粒细胞免疫活性，抑制中性粒细胞浸润和过度免疫激活，从而降低tPA相关HT的风险，延长溶栓时间窗。HRG可能作为预测和管理HT的潜在靶点，但需要进一步研究以阐明其潜在机制。

　　参考消息：

　　https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00117-y#tab-contributors