HIF机制临床应用首个突破：肾性贫血治疗明显改善

　　肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）常见的并发症之一。其主要是各种肾脏病致肾功能下降时，肾脏促红细胞生成素（EPO）产生不足及尿毒症血浆中一些毒性物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血；此外，当患者机体造血原料缺乏时，也会导致贫血的发生。肾性贫血会加速慢性肾病的进展，降低患者的生活质量，增加心血管疾病的发生风险。

　　自九十年代初期以来，肾性贫血的治疗主要基于铁剂补充，红细胞生成刺激剂（ESAs）以及输血，然而上述三种疗法在疗效和安全性上都存在一定的局限性。

　　传统治疗各有局限

　　铁剂补充：30%-50%的患者在口服铁剂会出现严重的胃肠道反应，而静脉补铁则会引起皮疹、潮红、低血压等过敏反应1。

　　红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗：此疗法只是解决促红素缺乏的问题，无法改善铁吸收和利用，且容易引起其他并发症，如高血压、癫痫、透析通路血栓和高钾血症等2。同时，有研究结果显示，随着促红细胞生成素剂量的增加，慢性肾病患者的心血管疾病病死率以及住院率会随之上升3。此外，注射促红素必须静脉给药或是皮下给药，不仅带来注射疼痛，导致患者依从性差，更会增加治疗成本。

　　输血治疗：患者容易出现溶血、发热和过敏反应等。同时，输血还存在疾病传播和血液污染的风险。

　　除了现有治疗手段存在局限，患者对肾性贫血认知不够、重视度低、透析不充分等各种因素，综合导致了肾性贫血的治疗达标率不容乐观。据调查，我国非透析CKD贫血患者治疗率仅39.8%4，治疗达标率仅为12.1%5，而透析患者平均达标比例也仅为21.3%6，远远不及欧美发达国家水平。

　　创新疗法，开启贫血治疗新通路

　　那么，除了依靠外源性补充来改善贫血的症状以外，有没有什么可以调动机体内在机制来治疗这种疾病的方法呢？

　　发现低氧诱导因子（HIF）

　　1992年， 美国科学家Gregg L. Semenza在细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加促红细胞生成素（EPO）转录的蛋白——低氧诱导因子（HIF）。HIF是维持细胞氧稳态的核心因子，是由α亚基和β亚基两部分构成的蛋白异二聚体7。HIF 通过改变细胞能量代谢、物质转运、血管生成等相关基因的表达来促进细胞对氧气的运输和对低氧环境的适应。

　　随着研究深入，科学家们发现有关HIF信号通路的调节主要与氧浓度依赖的脯氨酰羟化酶（PHD）有关。PHD是低氧环境下调节机体适应的关键调节因子，共有PHD1、PHD2、PHD3 三种亚型。PHD2被认为是调控HIF通路最主要的亚型8。研究表明，PHD2基因突变导致其催化活性受到抑制，将引起红细胞生成增多9。在缺氧情况下，PHD羟化受到抑制，HIF信号通路激活，EPO生成增多，进而促进红细胞生成

　　。

　　HIF-PHI多途径改善贫血

　　HIF的临床应用在贫血治疗领域率先取得新突破。研究者们发现低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可抑制PHD催化活性，最终模拟缺氧环境对HIF的影响，促进EPO基因的转录，从内源刺激EPO生成，改善贫血。

　　HIF-PHI对改善贫血的作用机制，不仅是对内源性EPO的刺激，还与铁平衡息息相关。低氧激活HIF信号通路，一方面可增加肠细胞对铁的吸收，促进转铁蛋白转录，增加铁的有效利用率。另一方面还能抑制铁调素，降低铁调素水平以增加循环铁含量11。

　　此外，HIF在抑制铁调素的同时还可以抑制白介素（IL）-6、IL-1，从而抑制CKD的炎症状态。因此，即使HIF短暂的启动产生相当于生理范围水平的EPO，依然可以很好地纠正CKD贫血12。

　　全球首创新药，口服HIF-PHI

　　总体来看，HIF-PHI可维持血浆EPO浓度在一个相对生理性范围，避免大剂量静脉给药造成EPO 过量，减少心血管事件的发生；同时可以增加铁的吸收和利用，减少静脉铁的使用。该药物可通过口服给药，大大提高患者的治疗依从性13。

　　目前，HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段，其中，罗沙司他（Roxadustat）率先在中国完成临床试验并且获批，是全球首个口服HIF-PHI。作为一类有前途的创新型口服药物，罗沙司他由FibroGen，Astellas和AstraZeneca共同开发，突破了肾性贫血治疗30年来缺乏创新手段的局面。

罗沙司他分子结构式

　　罗沙司他在我国的III期临床试验（FGCL-4592-806）已证明，其对透析与非透析肾性贫血患者均可有效纠正和维持血红蛋白水平，并且不受患者体内炎症状态影响14。同时，罗沙司他在安全性方面也颇具优势。CKD患者死亡的主要原因之一是心血管疾病，而在罗沙司他的临床试验中，报告的心血管事件发生率并未高于ESAs类药物。此外，HIF也被发现在贫血领域之外存在其他潜力，如对脑卒中、心肌缺血、肢体缺血、急性肾损伤、慢性移植排斥反应以及肺动脉高压等疾病均可能具有一定疗效15。

　　目前，我国国家药品监督管理局（NMPA）已先于全球其他国家批准罗沙司他用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。这对我国超过1.2亿16的成人CKD患者而言，无疑是个巨大的好消息，相信在未来5-10年内CKD患者的贫血管理会得到有效改善。

　　参考资料：

　　1. 滕菲， 李雪梅. 低氧诱导因子与肾性贫血[J]. 中华肾脏病杂志， 2017， 33(1)： 63-68.

　　2. 中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）[J]. 中华肾脏病杂志， 2014， 30(9)： 712-716.

　　3. 中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）[J]. 中华肾脏病杂志， 2014， 30(9)： 712-716.

　　4. Li Y ， Shi H ， Wang W M ， et al. Prevalence， awareness， and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease[J]. Medicine， 2016， 95(24)：e3872.

　　5. Li Y ， Shi H ， Wang W M ， et al. Prevalence， awareness， and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease[J]. Medicine， 2016， 95(24)：e3872.

　　6. 张冬，全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析，陈香美主编，内科学（肾病）：军医进修学院 解放军总医院，军医进修学，2012

　　7. 滕菲， 李雪梅. 低氧诱导因子与肾性贫血[J]. 中华肾脏病杂志， 2017， 33(1)： 63-68.

　　8. 林善锬，慢性肾脏病贫血，2019， 329-330

　　9.林善锬，慢性肾脏病贫血，2019， 365

　　10.林善锬，慢性肾脏病贫血，2019， 366

　　11. 余雯枫， 余毅. 肾性贫血的诊治进展[J]. 世界临床药物， 2018.

　　12.林善锬. 抑制脯氨酸羟化酶对CKD的作用. 医脉通， http：//news.medlive.cn/neph/info-progress/show-53679_161.html，2013

　　13. 林善锬，慢性肾脏病贫血，2019， 329-330

　　14. 余雯枫， 余毅. 肾性贫血的诊治进展[J]. 世界临床药物， 2018.

　　15.林善锬，慢性肾脏病贫血，2019， 372

　　16.Luxia Zhang， Fang Wang， Li Wang， Wenke Wang， Bicheng Liu， Jian Liu， Menghua Chen， Qiang He， Yunhua Liao， Xueqing Yu， et al.Prevalence of chronic kidney disease in China： a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3； 379(9818)： 815–822. doi： 10.1016/S0140-6736(12)60033-6