J.Neuroscience：预防和治疗老年痴呆症的新方法

　　最近，美国斯克利普斯研究所（TSRI）的科学家们发现，一种蛋白质，当其在肝脏内产生时，容易在体内形成有害聚集，但是当其在大脑中产生时，则会防御老年痴呆症的蛋白聚集。这项研究表明，某些可提高蛋白质生产（尤其是神经元中的蛋白质）的药物，将来可望帮助防治老年痴呆症。相关研究结果发表在2014年5月21日的《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）。

　　本文共同作者、TSRI教授Joel N. Buxbaum博士称：“当我们开始这项研究时，这个结果完全出乎意料。但现在我们认识到，这可能指出了预防和治疗老年痴呆症的一种新方法。”

　　第一个线索

　　研究集中在甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR），我们知道，这种蛋白可作为一种载体，携带甲状腺素和维生素A通过血液和脑脊液。为了发挥其功能，它必须聚在一个四亚基结构（称为四聚体）。某些因素，如老龄化和TTR基因突变，可以使这些四聚体易于破碎，并错误折叠成坚硬的聚合物（称为淀粉样蛋白）。TTR淀粉样蛋白在心脏、肾脏、外周神经和其他组织中积聚，会引起缩短寿命的疾病，包括家族性淀粉样蛋白神经病变和老年系统性（心脏）淀粉样变性病。

　　然而，在上世纪90年代中期开始，有几个实验室的研究报告暗示，大脑中的TTR可以防御其他淀粉样蛋白，特别是老年痴呆症相关的β淀粉样蛋白。在试管实验中，TTR似乎能够控制β淀粉样蛋白，并防止其聚集。与对照小鼠相比，在过量产生β淀粉样蛋白的转基因老年痴呆症小鼠模型中，TTR的表达在受影响的脑组织中有所增加，正如人们所料来自一个保护性反应。

　　Buxbaum称：“当时，我真的不相信这些报道。”

　　但是，他一直致力于TTR淀粉样变性的研究，具有从遗传学角度调查这个问题所需的工具。他和TSRI同事开展了这些实验，并惊讶地发现，老年痴呆症小鼠中的TTR过量生产，确实能够保护动物：它减少了它们的记忆障碍，也减少了它们大脑中的β淀粉样蛋白聚集。自从2008年的研究以来，Buxbaum和他的同事们已经相继发表了检测这一保护机制的其他实验结果，包括去年与TSRI的Wright和Kelly实验室和佛罗伦萨的Roberta Cascella合作的两项成果，指出TTR四聚体如何能结合到β淀粉样蛋白上，并抑制后者形成蛋白聚集的更有害类型。

　　环境就是一切

　　在最近的研究中，Buxbaum及其研究小组，包括他实验室的两位博士后——第一作者Xin Wang和Francesca Cattaneo，发现了TTR保护作用的另一个关键证据。

　　人们知道，TTR主要在肝脏和大脑的脑脊液制造部位产生。Buxbaum研究小组之前的研究证明，TTR也能在神经元内产生，但水平较低。然而，神经元或其他细胞中的TTR生产如何提高以响应β淀粉样蛋白积聚，尚不明确。

　　开始，研究小组分析了靠近TTR基因的一个DNA片段，称为启动子区，一般而言在这个区域，特殊的DNA结合蛋白（称为转录因子）能增加TTR基因活性。分析表明，热休克因子1（HSF1）——被称为对抗某些细胞应激的诸多保护性反应的主开关，可以结合到TTR基因的启动子区。

　　进一步实验表明，HSF1确实能结合到这个区域，两个已知的HSF1刺激因素——高温和一种称为雷公藤红素的化合物，除了能促进TTR生产之外，也能促进HSF1与TTR启动子的结合。然而值得注意的是，研究人员发现，HSF1对TTR生产的促进作用，似乎只发生在神经元类型的细胞中，而不是在TTR生产最多的肝细胞。

　　实际上，研究人员发现，在肝细胞中，不知何故HSF1响应会引起TTR生产的适度下降。这个结果似乎令人费解，但是它与“肝细胞TTR——生产水平是神经元TTR的15到20倍，更有可能是有害的而不是保护性的”的想法一致。

　　通过利用基因技术促进细胞过量产生HISF1，研究人员再次发现，TTR基因活性和蛋白质的产量猛增，但是仅发生在神经元内。在肝细胞中，当HSF1被阻断时，TTR活性升高，表明HSF1通常有助于抑制肝脏TTR的生产。

　　Buxbaum称：“在生物学中，相同的分子在不同的环境下可以发挥非常不同的作用，这一点越来越明显。”

　　为了强调与老年痴呆症的相关性，他的研究小组调查了普通实验室小鼠和老年痴呆症小鼠模型的海马神经元。与“TTR在神经元中是保护性的”概念再一次吻合，他们发现，与普通实验室小鼠相比，结合到TTR基因启动子的HSF1频率，和由此产生的TTR基因转录本数量，在老年痴呆症小鼠中都翻了一番。

　　Buxbaum和他的同事们计划进一步研究神经元中TTR介导的这种明显的应激反应，以准确地确定老年痴呆症相关的β淀粉样蛋白如何激活它。他们已经开始考虑开发一种小分子化合物，适于在药丸中进行传递，至少能适度地增强HSF1活性和/或神经元中的TTR生产，从而可以防止或延缓早老性痴呆。