JCI：癌对药物疗法索托拉西布产生耐受性的分子机制

据西班牙肿瘤医学学会（SEOM）最新公布的数据显示，2023年西班牙将会有3万多例新发肺癌病例，这或许就使肺癌成为西班牙人群第二大常见的癌症类型，除了其较高的发病率外，这类癌症患者的5年生存率也是所有癌症类型中最低的一种，实际上，肺癌是迄今为止最致死的癌症类型，仅在2021年其就引发了超过2.2万名患者死亡。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma”的研究报告中，来自西班牙国家癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了导致肺癌对索托拉西布(sotorasib)疗法产生耐受性的分子机制。针对每种肿瘤的特定生物学特性的个体化疗法是近几十年来癌症研究取得的巨大进步之一，其成功的原因是这种疗法能专门作用于参与癌细胞生长和生存的基因和蛋白质；鉴于KRAS基因在四分之一的肺癌中都处于突变的状态，因此针对这种突变基因的个体化疗法或许将会是肺癌患者治疗的一个巨大的突破口。

实际上，2021年是治疗肺癌疗法的重要一年，因为首个针对肺癌中最常见的KRAS突变（吸烟所直接导致的结果）的个体化药物索托拉西布在美国获批，具体而言，索托拉西布能抑制突变的KRASG12C的异构体，在西班牙，每年大约有3000名新诊断的肺癌患者能因该疗法而获益。然而，大多数的患者很快会对该药物产生耐受性，而且疗法会变得不再有效，为此研究人员就想通过研究阐明肺癌对药物索托拉西布的耐药性是如何产生的，以便他们能开发出更好的预防性策略。

文章中，研究人员利用遗传修饰的小鼠模型进行研究，其机体中KRAS的突变和其它突变基因会诱发与人类相似的侵袭性肿瘤的产生；Matthias Drosten博士表示，如今我们已经能够看到，治疗这些肿瘤的最佳策略就是抑制KRAS，因为在第二个小鼠模型中，我们发现，当突变的KRAS基因被完全消除时，所有病例机体中的肿瘤都会消退且被治愈。事实证明，当肿瘤快速适应抑制剂的存在时耐受性就会发生，疗法的失效是因为为了对疗法产生反应，肺部肿瘤细胞会增加KRAS基因的拷贝。此外，这项研究中，研究人员还发现了能解释药物耐受性和药物活性降低的第二个原因，即转录程序会被激活，从而允许DNA转录为RNA，从而增加对药物的化学修饰。

科学家识别出肺癌对药物疗法索托拉西布产生耐受性的分子机制。

图片来源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI164413

研究者表示，这些机制已经在小鼠机体中进行了相关研究，相关研究结果或许能帮助识别出适应每一位患者的新的治疗形式。这项研究为科学家们基于以下证据来开发新型个体化疗法打开了大门，一方面，目前研究者已经发现，携带基因扩增的肿瘤细胞在不接触抑制剂时会失去其适应性；从另一方面来讲，其它药物也能靶向作用其它分子，比如NF-kB和STAT3蛋白，同时其在本研究中也被确定为参与肺部肿瘤细胞耐受性的可能介导子。

当通过NF-kB和STAT3检测到癌细胞的耐药性时，针对这些分子的抑制剂或许就能有效逆转癌细胞的药物耐受性。由于研究人员识别出了多种多样的耐受性机制，对疗法无法产生反应且携带KRAS突变的肺癌患者或许就会经历个体化的分析来检测其机体癌细胞所产生的耐受性类型，以便科学家们可以开发出更有针对性的疗法。本文研究的另一项挑战就是，其或许能帮助增加肺癌患者的生存率，即开发一种类似于完全消除来自癌细胞中的KRAS癌基因的新型疗法。

研究者表示，本文研究或许应该鼓励其他研究人员和制药公司继续开发针对KRAS基因的新型疗法。综上，本文研究结果表明，通过实现对KRAS信号的强大抑制来模拟KRAS消融后所得到的结果，或许就能有效预防癌细胞对KRAS抑制剂产生耐药性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marina Salmón,Ruth Álvarez-Díaz,Coral Fustero-Torre, et al. Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI164413