JEM|王晓明团队揭示遗传调节分子NSD2细胞分化重要作用

　　滤泡辅助T细胞 (Follicular helper, TTfh) 对生发中心B细胞（B cells in germinal centers, GCB）参与的免疫应答反应起重要调控作用，这一过程的失调与多种免疫疾病有关。因此，深入了解Tfh分化的表观遗传调节过程对于疫苗的开发与自身免疫病的防治具有非常重要的意义和临床价值。

　　NSD2也称为MMSET或者WHSC1，是NSD组蛋白甲基转移酶家族中的一员。组蛋白的甲基化修饰作为表观遗传学中重要的调控机制,在转录调控以及染色质重构等多种生物学过程中发挥重要作用。南京医科大学王晓明教授课题组及国内外研究团队已报道，NSD2对多种免疫细胞具有表观调控作用。王晓明教授课题组前期研究表明，NSD2可以通过调节GCB细胞和滤泡树突状细胞之间的粘附作用，进而提高了GCB细胞的阳性选择 (Chen et.al，2018) 。然而，H3K36me2转移酶在Tfh分化中的作用尚未明确。

　　2019年10月21日，Journal of Experimental Medicine在线发表了来自南京医科大学王晓明教授课题组的研究成果：Histone methyltransferase Nsd2 is required for follicular helper T cell differentiation。该研究发现CD28共刺激信号强烈诱导NSD2表达，促进了T细胞激活过程中早期Bcl6的表达，进而调节Tfh不同时间点的分化，以促进生发中心B细胞的抗体应答过程。

　　本次研究采用CD4+T条件敲除NSD2小鼠模型，给予经典模式抗原后，发现KO鼠相较于野生型鼠Tfh细胞和GCB细胞的比例、数量都显著下降，Tfh细胞中Bcl6表达降低，Tfh功能受损，生发中心反应减弱，病毒清除延迟，而Bcl6过表达可挽救NSD2 KO细胞的Tfh缺陷及GCB的功能；同时在T细胞特异性过表达NSD2的小鼠模型中，给予经典模式抗原则Tfh细胞和GCB细胞比例、数量均升高，且4月龄过表达NSD2的小鼠能产生自发的Tfh细胞和GC。给予CD28信号刺激可以诱导NSD2早期表达增加，进而促进Bcl6表达；阻断ICOS信号，不影响NSD2早起表达，但会影响NSD2的持续性表达。所以本研究得出结论，由NSD2介导的H3K36me2修饰是Bcl6表达和Tfh分化所必需的。T细胞活化时CD28依赖途径快速诱导NSD2的表达，而ICOS信号维持NSD2的持续表达。

　　综上，该研究从崭新的角度揭示了Tfh分化的关键调节机制，鉴于Nsd2是一种表观遗传酶，其活性原则上很容易被小分子靶向，因此这一发现有助于设计更好的疫苗和开发慢性病毒感染和自身免疫疾病的治疗策略。

　　原文链接：

　　http://jem.rupress.org/content/early/2019/10/18/jem.20190832

　　参考文献

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