Keytruda二线头颈癌三期临床失败

　　日前，默沙东宣布其PD-1抗体在一个二线头颈癌的三期临床试验KN040中未能达到试验终点，虽然Keytruda比化疗或Erbitux降低18%死亡率但未能达到统计显著。Keytrdua已经因为KN012的16%应答率被加速批准用于头颈癌，但根据FDA规定这样加速审批的药物需要在三期临床证明生存优势。默沙东昨天说暂时头颈癌标签还会保留，另外Keytrdua在一线头颈癌的三期临床也即将结束。

　　药源解析

　　头颈癌只占Keytruda销售的15%，所以这个失败即使令Keytruda失去这个标签也不会造成太严重影响，但是这个事情的潜在影响还是有多方面的。首先是PD-1机理本身。PD-1抗体可以说已经经过了概念验证，现在的大量临床是在定义适用范围和机理局限。PD-1药物在多个肿瘤显示20%左右的单方有效率一般，但是这是根据应答率计算的。现在至少已有三个PD-1药物、在三种肿瘤加速审批上市后未能在三期临床击败标准疗法（另外两个是Opdivo的肺癌CM026、Tecentriq的膀胱癌IMvigor211）。CM026失败PD-L1水平曾被认为是个重要因素，交叉用药则被认为是IMvigor211失败的重要原因。但KN040没有PD-L1问题（不知是否允许交叉用药）还是失败了，而Opdivo在同样人群延长2个月OS。如果没有与标准疗法比的OS优势，那么PD-1药物的价值将大打折扣。

　　早些时候因为Keytruda在Opdivo、Tecentriq失败的适应症都成功了，所以业界认为Keytruda本身或默沙东的临床运作略胜一筹，甚至有人说IO is Merck’s world, everyone else just live in it。但是最近Keytruda先是MM因为死人被叫停，昨天又在Opdivo成功的适应症失败，所以现在的局势变得复杂起来。这些药物可能非常接近，而造成失败的原因可能现在还是个未知。这好比一个身份不明的狙击手随时可以击中你，对于有上千临床试验、其中包括很多三期临床的PD-1药物投资者来说这个未知是一个巨大威胁。

　　另一个问题是FDA如何应对靠AA上市但后来未能显示生存优势的药物。随着FDA对新药审批越来越宽松，靠ORR和PFS上市的抗癌药物越来越多，但是在很多人群ORR、PFS与OS的关系未知或相关很差。即使在一类药物相关程度较高在另一类药物也可能没有关联（如免疫疗法的假性进展），所以很多上市药物是否能显示生存优势是个未知数。虽然FDA理论上可以取消没有OS优势的适应症，但执行上并不常见。最有影响的一次是取消Avastin三阴性乳腺癌标签，但Tecentriq的膀胱癌标签还在、Keytruda也暂时不会失去头颈癌标签。这种做法受到很多业界人士质疑。

　　谁都想让没有时间可以浪费的患者尽早用上这些药物，但是药物发现充满未知和不确定性，适当的质控是必须的。低效率的投资最终会把成本转嫁到消费者。同样支付体系面临巨大压力，有限的资源花在无效药物上会间接伤害其它疾病患者。PD-1是抗癌史上少有的颠覆性药物，令某些晚期肿瘤患者重获新生。但是这些早期观察带来的巨大诱惑也考验投资者的耐心和智慧以及药价部门的执法尺度。