NatBiotechnol：生物材料支架促进T细胞高效增殖

　　-免疫学家和肿瘤学家正在利用过继细胞转移技术，操纵人体的免疫系统来抵抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反应中，一种被称作T细胞的白细胞经另一种被称作抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞的指导后扩大它们的数量，并且保持存活。过继细胞转移程序正是在培养皿中模拟这一过程，即从患者身上取出T细胞，让它们繁殖，有时对它们进行基因修饰，然后将它们移植回患者体内，这样它们就能够找到并杀死癌细胞。然而，这些程序通常需要数周的时间才能产生大批量的治疗性T细胞，其中这些T细胞的数量是非常庞大的，而且它们的活性足以消除它们的靶细胞。

　　如今，在一项新的研究中，由美国哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和约翰-保尔森工程与应用科学学院的David Mooney教授领导的一个研究团队报告了一种替代材料的T细胞扩增方法，这可能帮助克服这些障碍。利用一种模拟APC的生物材料支架，这些研究人员实现了比现有方法更好地促进小鼠和人类原代T细胞增殖；并且他们在经过表达嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）治疗的小鼠淋巴瘤模型中证实这种方法的潜力，其中这些CAR-T细胞经过基因改造后靶向破坏淋巴瘤细胞。相关研究结果于2018年1月15日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。

　　Mooney说，“我们的方法密切地模拟APC如何在它们的外膜上将它们的刺激信号呈递给原代T细胞，以及它们如何释放可溶性因子来提高这些T细胞的存活率。因此，我们实现更快的和更大的增殖。通过改变这些生物材料支架中的脂质、刺激信号和扩散因子组成，我们设计出一种非常通用的和灵活的平台，这种平台能够被用来让血液样品中的特定T细胞群体增殖，而且可能被部署在CAR-T细胞疗法等现存的治疗方法中。”

　　为了设计一种模拟APC的支架，这些研究人员首先将白细胞介素2（IL-2）---一种由APC产生的因子，能够延长相关的T细胞存活---装载在微小的介孔硅棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他们随后利用形成薄薄的类似于APC的外膜的支撑性脂质双层（SLB）的脂质包被MSR，接着利用一对激活T细胞的抗体对这种支撑性脂质双层进行功能化处理，这样这些抗体在脂质层中移动并且能够结合T细胞表面上的受体/辅助受体分子。在培养基中，三维支架通过MSR沉降和随机堆积而自发形成，形成足够大的孔从而允许T细胞进入、移动和聚集，从而提供让它们增殖的信号。

　　在进行一系列的并行比较中，Mooney团队证实模拟APC的支架的性能优于商业上可获得的增殖珠（Dynabeads），这些扩增珠当前用于临床过继细胞转移方法中。论文第二作者、Mooney 实验室研究生David Zhang 说，“在单剂量注射中，APC模拟支架导致小鼠和人类的原代T细胞增殖增加了2～10倍。另一个优势是，APC模拟支架能够让我们调整在想要的免疫反应中发挥不同作用的T细胞亚群的比例，在未来这可能会增加它们的功能。”

　　基于这些发现，这些研究人员展示了他们的T细胞增殖平台在一种治疗模型中的实用性。论文第一作者Alexander Cheung博士说，“在受到近期CAR-T细胞疗法取得突破的鼓舞下，我们证实利用APC模拟支架进行增殖的特定CAR-T细胞产物能够促进治疗一种人类淋巴瘤癌症的小鼠模型。”经设计后激活特定类型的CAR-T细胞的APC模拟支架能够比类似设计的增殖珠在更长的培养时间里产生更多数量的这些经过基因修饰的T细胞，并且所形成的细胞同样有效地杀死这些小鼠中的淋巴瘤细胞。

　　在成功地使用这种材料让样品中存在的所有T细胞增殖后，这些研究人员证实APC模拟支架也能够被用来让更复杂的细胞混合物中的抗原特异性T细胞克隆增殖。这些T细胞克隆由免疫系统稳定地产生来识别外来蛋白中包含的小分子特定肽。为此，他们将源自病毒蛋白的小肽呈递给T细胞的主要组织相容性复合体（MHC）整合到这些支架中。

　　Cheung说，“基于我们的研究，我们发现APC模拟支架也具有从血液中特异性地富集和扩增罕见的T细胞亚群的优越潜力，而且我们坚信我们创造了一种有效的平台技术，这种技术能够促进更有效的精确免疫治疗。”

　　怀斯生物启发工程研究所创始主任Donald Ingber博士说，“这些由怀斯生物启发工程研究所开发的受到生物启发的T细胞活化支架可能加快许多免疫治疗方法在临床上取得成功，对广泛的患者有拯救生命的影响，同时推进个性化医疗。”