NatImmunol：BACH2调节CD8T细胞分化新机制

　　在受到感染或其他免疫反应过程中，天然的CD8 T细胞会进行快速的克隆增殖与分化，从而产生大量针对病原相关抗原的效应细胞。在抗感染免疫结束之后，大部分效应细胞会被清除，从而确保体内的免疫系统的稳态。然而，一部分细胞能够脱离被清除的命运，成为记忆细胞。记忆细胞的数量越多，在后续感染过程中的免疫反应就会越有效。因此，T细胞的分化，增殖以及记忆T细胞的保留依赖于精细的动态调节。

　　TCR信号对于CD8 T细胞的反应起始以及分化具有关键的作用。强烈且重复的TCR信号能够导致基因表 达谱的大幅变化，从而导致其向淋巴结归巢的能力下降，效应能力上升以及发生最终的分化以及凋亡。相反地，记忆T细胞的形成则依赖于较弱的TCR信号，钙信号不足以引发T细胞的最终分化。总之，记忆细胞的基因组中只有一部分"效应性"基因发生了表达，这使得其能够发生一定程度的分化，同时保留存活能力与淋巴结归巢能力，以备二次感染时的有效免疫反应。

　　AP-1是一类转录因子家族蛋白，它对于调节TCR信号引发的基因表达具有重要的作用。AP-1家族蛋白包括c-Jun、JunD、JunB、c-Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2、BATF1、BATF2、BATF3。它们具有一类亮氨酸"拉链"结构，能够与基因组上的回文序列"TRE"顺式作用元件结合形成二元复合体。Jun系列的AP-1转录因子能够接受TCR上游信号并磷酸化，进而促进下游基因的表达。因此，Jun与特定DNA的结合能力也许决定了基因的表达强度。

　　BACH2是一类大分子的转录抑制因子（92kDa），它能够促进Treg细胞的分化，这一功能能够有效避免致死性的炎症反应。在B细胞中，BACH2对于体细胞超突变以及类别转换等事件十分重要。缺失BACH2之后会导致类别转换抗体生成受损。与AP-1家族相似，BACH2也具有一个亮氨酸拉链结构，能够与MARE顺式调控元件结合并嵌入TRE序列中。此前体外研究发现，如果将激活后的CD8 T细胞中的BACH2基因沉默，将会导致细胞难以维持。以上结果表明BACH2可能参与调控了AP-1介导的CD8 细胞的分化过程。

　　为了研究上述问题，来自美国NIH的Nicholas P Restifo课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Nature Immunology》杂志上。

　　首先，作者使用了OT-I小鼠进行体内试验，他们发现BACH2缺失会破坏小鼠的CD8 T细胞初次免疫反应以及二次免疫反应。

　　进一步，作者通过OVA试验并进行长期观察，证明BACH2能够限制CD8 细胞向终端方向分化以及凋亡。

　　之后，作者发现BACH2能够抑制短命的效应T细胞的分化以及凋亡。

　　接下来，作者发现BACH2主要能够与AP-1相关的基因组序列结合，而且其能够有效抑制TCR信号引发的下游基因的表达。

　　进一步，作者发现BACH2能够抑制Jun系列的AP-1转录因子与顺式作用元件的结合。而BACH2的表达在不同的T细胞分化阶段存在明显差异。

　　最后，作者发现BACH2 在S520位点的磷酸化能够导致其活性的丧失。