膀胱癌在它的晚期肌肉浸润阶段是致命性的，针对这方面的治疗进展是非常有限的。近期的分子表征已确定新的遗传/表观遗传驱动因子和潜在的膀胱癌治疗靶标。免疫检查点抑制剂已显示出显著的疗效，但仅限于一小部分膀胱癌患者。
在一项新的研究中，西班牙研究人员发现较高的G9a（EHMT2）表达与膀胱癌的不良临床结果相关，并且利用一种新型抑制剂（CM-272）靶向G9a/DNMT甲基转移酶活性可诱导细胞凋亡和免疫原性细胞死亡。相关研究结果于2019年7月3日在线发表在Nature Medicine，题为“Inhibition of a G9a/DNMT network triggers immune-mediated bladder cancer regression”。
图片来自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0499-y
通过使用具有正常免疫活性的四联敲除（PtenloxP/loxP；Trp53loxP/loxP；Rb1loxP/loxP；Rbl1-/-）的侵袭性转移性肌肉浸润性膀胱癌的转基因小鼠模型，这些研究人员证实CM-272和顺铂联合治疗导致也已建立的肿瘤和转移瘤发生具有统计学意义的消退。当CM-272与抗PD-L1抗体（一类免疫检查点抑制剂）联合使用时，即便没有使用顺铂，这种抗肿瘤效果也得到显著改善。这些效果与内源性抗肿瘤免疫反应和免疫原性细胞死亡有关，而免疫原性细胞死亡与与冷免疫肿瘤转化为热免疫肿瘤有关。最后，在一组膀胱癌患者中，增加的G9a表达与对PD-1抑制产生的抵抗性相关。
综上所述，这些发现为表观遗传抑制剂（比如CM-272）和免疫检查点阻断的联合使用治疗膀胱癌提供了新的和有希望的机会。
参考资料：
Cristina Segovia et al. Inhibition of a G9a/DNMT network triggers immune-mediated bladder cancer regression. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0499-y.
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