新型喹唑啉类药物分子的开发推进了膀胱癌的治疗

　　膀胱癌是全球重大公共卫生问题之一，其发病率位居全球恶性肿瘤第9位，在泌尿系统肿瘤中更是高居第2位，每年新发病例达40-50万例。7成以上的新发膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) ，死亡率相对较低。且预后良好。但半数NMIBC术后仍会复发并可能发展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，当下，转移性MIBC患者的5年生存率仅为6%。居高不下的术后复发率、放射抵抗以及耐药性，使膀胱癌治疗始终无法取得令人满意的效果。因此，药物开发人员一直在努力开发更为优秀的膀胱癌药物。

　　近期，依据喹唑啉药物开发上的应用，以及索拉非尼等二芳基脲结构分子在肿瘤治疗上的重要作用，研究人员开发了一类新型的喹唑啉-芳基脲膀胱癌药物分子，并找到了强效、多机制抵抗耐药的药物分子7j。

　　 图一 喹唑啉类膀胱癌药物合成

　　如图所示，研究人员首先通过图一路线合成了一系列喹唑啉-芳基脲类药物分子。该路线用邻氨基苯甲酸甲酯类分子为原料，通过成喹唑啉环、氯代、亲核取代，以及与芳基异氰酸酯反应成脲等反应得到7a-q、8a-q多个喹唑啉-芳基脲类药物分子。

　　 图二 肿瘤细胞抗增殖活性实验

　　随后，研究人员通过肿瘤细胞抗增殖活性实验发现，在合成的喹唑啉衍生物中，化合物7j具有较高的抗增殖活性，其对BEL-7402、MGC-803、T24、HCV29、SI等多种肿瘤细胞表现出较低的IC50值，特别是对膀胱癌细胞T24，其IC50=3.97μM。

　　 图三 化合物7j促凋亡作用及机制研究

　　接着，研究人员证实化合物7j在对膀胱癌细胞T24的抑制活性上优于索拉非尼和吉非替尼，发现7j具有优秀的促凋亡作用，且在促凋亡作用上也优于索拉非尼和吉非替尼。在机制上，化合物7j可降低caspases-8和caspases-3的表达，促进Bax、Bcl-x1的表达，以及降低Bcl-2的表达。

　　 图四 化合物7j促铁死亡作用及机制研究

　　有意思的是，进一步的研究发现，化合物7j还可通过促铁死亡作用产生抗癌作用。如图四A所示，化合物7j可以与铁死亡促进剂erastin产生协同抑癌作用，而铁死亡抑制剂可以降低化合物7j的抗癌作用。机制研究发现。化合物7j可抑制GSH的吸收，降低GPX4、FTH1等蛋白的表达，以及促进HO-1、IREB2等蛋白的表达。值得一提的是，研究人员在研究化合物7j的过程中发现：索拉非尼在低浓度、短时间并不促进铁死亡，而在高浓度、长时间（大于12h）方可促进铁死亡。而另一抗癌药物吉西他滨无铁死亡促进作用。

　　 图五 化合物7j抗肿瘤机制汇总

　　此外，研究人员还通过研究发现，化合物7j还可以通过PI3K-Akt-mTOR-ULK1通路促进肿瘤细胞自噬。化合物7j抗肿瘤机制汇总如图五所示，其抗肿瘤作用包括促凋亡、促铁死亡和促自噬。

　　总的来说，新的研究开发了一类新型喹唑啉类药物分子，并通过活性实验找到了膀胱癌治疗先导化合物7j，该化合物具有通过促凋亡、促铁死亡和促自噬等多种机制抵抗耐药的潜力，具有很大的临床应用潜力。