Nature|牛磺酸抗肥胖的分子机制首次被揭秘

　　牛磺酸是一种有条件必需的微量营养素，也是人体中含量最丰富的氨基酸之一。在内源性牛磺酸代谢中，专门的酶参与了半胱氨酸对牛磺酸的生物合成以及次级牛磺酸代谢物的下游代谢。牛磺酸代谢物之一是N -乙酰牛磺酸。N-乙酰牛磺酸水平受改变牛磺酸或乙酸通量的刺激动态调节，包括耐力运动、饮食中补充牛磺酸和饮酒。迄今为止，参与N-乙酰牛磺酸代谢的酶的身份以及N-乙酰牛磺酸本身的潜在功能仍不清楚。

　　2024年8月7日，斯坦福大学Jonathan Z. Long团队（魏伟为论文第一作者）在Nature在线发表题为”PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity“的研究论文，该研究表明，与体重指数相关的孤儿酶磷酸三酯酶相关(PTER)是一种生理N -乙酰牛磺酸水解酶。在体外，PTER催化N-乙酰牛磺酸水解为牛磺酸和乙酸酯。在小鼠中，PTER在肾脏、肝脏和脑干中表达。

　　小鼠Pter基因消融导致组织N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，N -乙酰牛磺酸水平全系统升高。在刺激增加牛磺酸水平后，Pter基因敲除小鼠表现出食物摄入量减少，对饮食引起的肥胖有抵抗力，葡萄糖稳态改善。对肥胖野生型小鼠给予N-乙酰牛磺酸也以GFRAL依赖的方式减少食物摄入量和体重。这些数据将PTER置于次级牛磺酸代谢的中心酶节点，并揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在体重控制和能量平衡中的作用。

　　牛磺酸是一种有条件必需的微量营养素和丰富的氨基磺酸，存在于哺乳动物组织和许多食物中。在心脏、眼睛、大脑和肌肉等易兴奋组织中，牛磺酸的含量尤其高。牛磺酸已被描述为具有多种细胞和生理功能，特别是在代谢稳态的背景下。组织牛磺酸水平的遗传降低会导致肌肉萎缩、运动能力下降和多种组织的线粒体功能障碍。相反，据报道补充牛磺酸可以减少线粒体氧化还原应激，提高运动表现并抑制体重。

　　牛磺酸代谢的生物化学和酶学研究引起了广泛的关注。在内源性牛磺酸生物合成途径中，半胱氨酸通过半胱氨酸双加氧酶(CDO)和半胱氨酸亚磺酸脱羧酶(CSAD)代谢生成次牛磺酸，次牛磺酸随后被含黄素单加氧酶1 (FMO1)氧化生成牛磺酸。此外，半胱氨酸还可通过半胱胺和半胱胺双加氧酶(ADO)产生次牛磺酸。牛磺酸本身的下游是几种次级牛磺酸代谢物，包括牛磺酸胆酸盐、牛磺酸胺和N-乙酰牛磺酸。已知唯一催化这些下游途径之一的酶是BAAT，它将牛磺酸与胆汁酰基辅酶A结合，产生牛磺酸胆酸盐和其他胆汁盐。除BAAT外，介导次级牛磺酸代谢的其他酶的分子特性尚未确定。

　　N-乙酰牛磺酸是一种特别有趣但研究较少的次级牛磺酸代谢物。生物体液中N-乙酰牛磺酸的水平受到各种生理扰动的动态调节，这些扰动会增加牛磺酸的通量，包括耐力运动、饮酒和营养牛磺酸补充。此外N-乙酰牛磺酸与包括神经递质乙酰胆碱和调节血糖的长链N-脂肪酰基牛磺酸在内的信号分子具有化学结构上的相似性，这表明它也可能作为信号代谢产物发挥作用。然而，N-乙酰牛磺酸的生物合成、降解和潜在功能尚不清楚。

　　利用活性导向的分离方法，该研究确定了PTER，一种以前未知功能的孤儿酶，作为主要的哺乳动物N-乙酰牛磺酸水解酶。在体外，重组PTER的底物范围很窄，主要局限于N-乙酰牛磺酸。小鼠PTER基因消融可消除组织中N-乙酰牛磺酸水解活性，并导致组织中N-乙酰牛磺酸随之增加。最后，利用将人类PTER位点与体重指数(BMI)联系起来的遗传线索，该研究提供了功能证据，证明小鼠PTER基因消融或N-乙酰牛磺酸药理学管理可以抑制体重和肥胖。N-乙酰牛磺酸的完全缺氧和抗肥胖作用需要功能性GFRAL受体。这些数据定义了与能量平衡相关的牛磺酸代谢的PTER依赖途径。

　　该研究由Jonathan Z. Long实验室博士后魏伟独立完成，魏伟为论文第一作者，Jonathan Z. Long教授为通讯作者。研究得到了斯坦福大学Lingyin Li、Katrin J. Svensson和Michael A Fischbach教授以及加州大学尔湾分校Cholsoon Jang教授的大力支持。

　　参考消息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-07801-6