社交互动在动物的生存和决策过程中起着至关重要的作用。食物偏好社会传递(Social Transmission of Food Preference, STFP)是一种生态相关的记忆范式,通过这种方式,一只动物可以从另一只动物那里学习到一种可取的食物气味,从而形成长期记忆。然而,食物偏好记忆是如何获得、巩固和储存的仍然不清楚。7月3日Nature的报道“The cortical amygdala consolidates a socially transmitted long-term memory”展示了大脑皮层杏仁核后内侧核(posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm)作为一个计算中心,通过整合社交和感官嗅觉输入,在STFP记忆巩固过程中发挥关键作用。阻断COApm相关回路的突触信号传导,选择性地消除了STFP记忆巩固,而不影响记忆的获取、储存或回忆。

  COApm介导的STFP记忆巩固依赖于来自副嗅球(accessory olfactory bulb, AOB)的突触输入和前嗅核(anterior olfactory nucleus, AON)的突触输出。记忆巩固需要蛋白质合成,提示存在基因表达机制。深度单细胞和空间分辨转录组学揭示了STFP记忆形成在COApm中诱导的基因表达特征,这些特征与突触重构一致。研究数据定义了一个用于巩固社交传递的长期记忆的神经回路,从而在机制上区分了蛋白质合成依赖的记忆巩固与记忆获取、储存或回忆的过程。

  在社会互动过程中,动物通过感官和行为线索传递诸如恐惧、疼痛和食物偏好等信息。STFP通过在社会同类之间传递食物安全信息,创建了一个持久的食物气味记忆(STFP记忆),这记忆可以覆盖天生的食物偏好。虽然已知STFP记忆的形成涉及多个大脑区域,但食物气味和社会互动的结合如何引发STFP记忆尚不清楚。不同大脑区域在STFP记忆形成的各个阶段——记忆获取、巩固、储存和回忆中的具体作用仍然大多未知,其下的神经回路机制也尚不明确。

  该研究识别了一个以COApm为中心的皮层回路,该回路选择性地介导了STFP记忆巩固的早期蛋白质合成依赖阶段,而不参与STFP记忆的获取、储存或回忆。与腹侧海马(ventral hippocampus)不同,COApm回路仅对STFP记忆巩固至关重要,而腹侧海马则对编码上下文相关的气味信息至关重要。此外,研究人员发现STFP记忆巩固涉及COApm特异性的基因表达变化,这些基因编码突触蛋白,从而描绘了一种在特定回路中的记忆巩固过程的基因表达架构。

  通过该研究,研究人员不仅揭示了COApm在社交传递的长期记忆巩固中的关键作用,还进一步阐明了大脑在处理复杂社交和感官信息时的高度整合机制。这些发现为理解记忆形成的神经基础提供了新的视角,并可能为相关的神经疾病研究提供参考。

  

  在动物的生存和决策过程中,社交互动发挥着至关重要的作用。通过社交传递(Social Transmission),动物可以从同类那里获取有关食物安全的信息,从而影响其行为决策。食物偏好社会传递(Social Transmission of Food Preference, STFP)是一种生态相关的记忆范式,通过这种方式,一只动物可以从另一只动物那里学习到一种可取的食物气味,从而形成长期记忆。然而,食物偏好记忆是如何获得、巩固和储存的仍然不清楚。

  该研究旨在探讨大脑皮层杏仁核后内侧核(posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm)在STFP记忆形成中的作用,具体研究了COApm如何通过整合社交和感官嗅觉输入,在STFP记忆巩固过程中发挥关键作用。此外,研究还探讨了COApm是否通过基因表达和蛋白质合成来介导这种记忆的巩固过程。

  实验使用了C57BL/6J和CD1小鼠,利用这些小鼠对不同气味食物的先天偏好,研究其在STFP训练中的行为变化。

  行为实验

  STFP训练:在STFP训练中,小鼠通过与已经接触过特定气味食物的同类互动,学习到这种食物的气味偏好。训练后的小鼠表现出对这种气味食物的长期记忆。

  记忆测试:在训练结束后的不同时间点,通过食物选择实验测试小鼠的记忆保持情况。

  神经回路研究

  逆行示踪:利用逆行示踪技术标记COApm中投射到副嗅球(accessory olfactory bulb, AOB)的神经元,以研究其解剖连接。

  光遗传学:通过光遗传学技术,选择性激活或抑制特定神经元群,以研究其在STFP记忆形成中的功能。

  转基因小鼠:使用表达Cre重组酶的转基因小鼠,通过病毒载体引入报告基因,标记和操控COApm中的特定神经元。

  单细胞转录组学:利用单细胞RNA测序技术,研究STFP训练对COApm中基因表达的影响。

  空间转录组学:通过MERFISH(Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization)技术,比较COApm、前嗅核(anterior olfactory nucleus, AON)和腹侧海马(ventral hippocampus, vHip)在STFP记忆形成中的基因表达变化。

  COApm的关键作用

  研究发现,COApm在STFP记忆的巩固过程中起着关键作用。在STFP训练中,COApm通过整合来自AOB的社交信息和来自主嗅球(main olfactory bulb, MOB)的气味信息,选择性地介导了STFP记忆的早期蛋白质合成依赖阶段,而不参与记忆的获取、储存或回忆。

  STFP选择性激活与AOB形成突触连接的COApm神经元(Credit: Nature)

  天生食物偏好:首先,研究评估了小鼠的天生食物偏好,结果表明小鼠对某些食物气味有显著的偏好(图a)。

  STFP训练:然后,进行STFP训练,通过示范者(Demonstrator)小鼠向受试者小鼠传递食物气味偏好。训练后的小鼠表现出对示范者小鼠食用食物的偏好(图b)。

  逆行示踪:利用逆行示踪技术,研究发现COApm神经元向AOB投射(图c,左侧为示意图,中间为代表性图像;右侧为同侧和对侧COApm中AOB投射神经元的百分比)。

  单突触兴奋性输入:实验表明,AOB投射的COApm神经元接收来自AOB的单突触兴奋性输入(图d,实验策略示意图;图e,右侧为单突触电流的幅度,层2(L2):tdT+,n=17;tdT-,n=13;层3(L3):tdT+,n=15;tdT-,n=20;P=4.1×10^-9)。

  光遗传学抑制:通过光遗传学方法,研究显示使用6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮(CNQX)、D-(-)-2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)和匹克罗毒素(PTX)抑制COApm电流(图f,n=9个细胞,PTX+CNQX+APV vs. PTX,P=0.0039)。

  COApm神经元的选择性激活:成功的STFP训练显著激活了AOB投射的COApm神经元,而未能成功训练的情况则没有这种现象(图1h-j)。此外,仅气味或社交互动(没有STFP训练)的条件并未激活COApm神经元,表明STFP训练,且不仅仅是嗅觉或社交互动,能够刺激AOB-COApm投射。

  结果表明,食物偏好社会传递(STFP)选择性激活了大脑皮层杏仁核后内侧核(COApm)中与副嗅球(AOB)形成突触连接的神经元。这些结果揭示了COApm在STFP记忆形成中的关键作用,进一步表明STFP不仅涉及嗅觉信息的处理,还需要社交信息的整合。通过逆行示踪、光遗传学和行为实验,研究清晰地描绘了COApm与AOB之间的神经连接及其在STFP记忆巩固过程中的重要性。

  COApm与AOB的连接

  通过逆行示踪和光遗传学实验,研究发现COApm的层三神经元向AOB投射,并接收来自AOB的单突触兴奋性输入。这些连接在STFP记忆的巩固过程中发挥了重要作用。

  基因表达变化

  单细胞和空间转录组学分析显示,STFP记忆形成引起了COApm中一系列与突触重塑相关的基因表达变化。这些变化主要涉及蛋白质合成和突触结构的重组,提示COApm通过基因表达机制来介导STFP记忆的巩固。

  蛋白质合成的作用

  局部使用蛋白质合成抑制剂(如anisomycin)处理COApm后,发现这种处理可以完全阻断STFP记忆的长期保持,进一步支持了COApm在记忆巩固中的蛋白质合成依赖机制 。

  COApm到AONm的投射介导了在COApm中巩固的记忆传递(Credit: Nature)

  AONm神经元沉默:通过在COApm中感染AAV1-Cre病毒,并在AONm中感染AAV-DJ-DIO-TeNT或GFP病毒,沉默接收COApm输入的AONm神经元(图a)。在STFP训练后的一天进行AONm神经元沉默,结果表明这种处理破坏了长期STFP记忆,表明AONm对从COApm传递记忆巩固信号至关重要。

  化学遗传学抑制:为了独立确认这一结论,研究人员使用化学遗传学方法(图b)。他们在同时投射到AONm的COApm AOB投射神经元中表达hM4Di受体。训练后,通过立体定向操作在AONm局部注射CNO,结果显示,抑制COApm到AONm的输出再次选择性地损害了长期STFP记忆。

  研究总结认为,STFP记忆在COApm中迅速巩固,COApm的选择性作用似乎在于介导依赖蛋白质合成的计算过程,这些过程综合了社交和嗅觉输入。研究提出,社交输入直接从AOB传递到COApm,而嗅觉输入则通过梨状皮层(piriform cortex)和腹侧海马(ventral hippocampus)间接传递。研究还发现,对AOB进行类似实验并不会减少记忆巩固,这作为对AONm操作的额外对照。

  结果表明,大脑皮层杏仁核后内侧核(COApm)通过前嗅核内侧核(anterior olfactory nucleus medial, AONm)的投射,介导了记忆巩固信号的传递。通过沉默AONm神经元以及抑制COApm到AONm的投射,实验显示这些操作会破坏长期STFP记忆,证明了AONm在记忆巩固信号传递中的关键作用。这些结果揭示了一个从AOB到COApm再到AONm的完整记忆传递通路,强调了COApm在社交传递食物偏好记忆中的核心作用,并进一步支持了依赖蛋白质合成的记忆巩固机制。

  记忆巩固的神经机制

  研究表明,记忆的巩固一般分为两个阶段:初期的分子巩固阶段,依赖于蛋白质合成;后期的系统巩固阶段,依赖于大脑不同区域间的相互作用,如皮层、杏仁核和海马。该研究通过详细的神经回路和分子机制分析,揭示了COApm在初期分子巩固阶段的关键作用 。

  COApm的独特功能

  与其他大脑区域如腹侧海马和前额皮层(orbitofrontal cortex, OFC)不同,COApm仅在STFP记忆的初期巩固阶段发挥作用,而不参与记忆的获取、储存或回忆。这一发现不仅区分了不同大脑区域在记忆形成中的功能,还为理解记忆巩固的特异性提供了新的视角 。

  理解记忆形成的神经机制对神经疾病的研究具有重要意义。许多神经疾病,如阿尔茨海默病和创伤后应激障碍(PTSD),都涉及记忆的获取、巩固和回忆过程。通过深入研究COApm在记忆巩固中的作用,可能为这些疾病的治疗提供新的靶点和策略。

  该研究通过多种实验手段,详细探讨了COApm在STFP记忆巩固中的关键作用,揭示了其通过整合社交和感官嗅觉输入,介导蛋白质合成依赖的记忆巩固机制。通过单细胞和空间转录组学技术,进一步揭示了COApm中基因表达的特异性变化,为理解记忆形成的神经机制提供了新的视角。这些发现不仅深化了我们对记忆巩固过程的理解,也为相关神经疾病的研究提供了重要的参考 。


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