Nature子刊：外显子测序助力遗传病诊断

　　德州大学健康科学中心休斯顿UTHealth和巴黎的研究人员发现，TGFB2基因突变会引起一系列系统性并发症，包括致命的胸主动脉瘤和颅内动脉瘤。这一新综合症具有与Marfan综合症和Loeys-Dietz综合症类似的症状，但并不完全相同。文章于7月8日发表在Nature Genetics杂志网站上。

　　能引发急性主动脉夹层的胸主动脉瘤会以常染色体显性的方式在家族中遗传。研究人员分别对美国和法国的两个胸主动脉瘤患者大家族进行了全基因组关联分析，并对其中的患者进行了全外显子测序，发现TGFB2的致病突变是这种遗传病的病因。转化生长因子TGFB2在动脉壁细胞形成中扮演着要角色。TGFB2的突变会影响这些主动脉壁和其他血管壁细胞的正常功能，导致主动脉瘤和夹层以及颅内动脉瘤。这种新综合症的系统性标志包括：腹股沟疝、胸畸形、二尖瓣脱垂症等。

　　“发现主动脉瘤和颅内动脉瘤的致病基因，能帮助我们在动脉瘤引发严重的主动脉夹层或中风前检测出家族中谁正面临着这种疾病风险，”文章资深作者，UTHealth 医学遗传学部主任Dianna Milewicz 教授说。“一旦确定了存在患病风险的个体，研究者就能够采取措施，在这些致命的动脉瘤并发症发生前进行有效预防，从而避免疾病导致的早逝或者残疾。”

　　胸主动脉负责将血液从心脏运往全身，主动脉壁细胞的功能障碍会导致胸主动脉壁的病变。其结果是引发动脉瘤，并可能导致主动脉夹层和猝死。美国有数据显示，每年约有8000人死于胸主动脉瘤和夹层TAAD。约6%的成人患有颅内动脉瘤，而颅内动脉瘤在女性中更普遍。上述两种类型的动脉瘤一般都没有明显症状，通常也无法检出，直到发生主动脉夹层或者动脉瘤破裂。颅内动脉瘤在脑部破裂并出血，被称为出血性中风，美国心脏协会数据显示出血性中风的死亡率高达50%。

　　研究中的TGFB2基因缺陷是UTHealth研究团队发现的第五个胸主动脉瘤的基因缺陷，也是第二个与胸主动脉瘤和颅内动脉瘤都相关的基因缺陷。

　　研究人员发现，尽管TGFB2基因缺陷造成TGF-beta2蛋白的量仅为正常细胞水平的一半，但实际上患者动脉中TGF-beta2蛋白量大量增加。“因此我们相信机体对少量TGF-beta2的反应是过度补偿，产生更多的TGF-beta2蛋白，而过多的TGF-beta2蛋白会引发疾病，”Milewicz说。“首先基因缺陷使TGF-beta2量降低，然后产生二级反应产生更多的TGF-beta2蛋白。”

　　Milewicz说，能分别在这两个家族中的远方表亲中检测到发生突变的基因，关键是采用了外显子测序技术。该研究不仅揭示了这种家族遗传病的病因，还能帮助患者及时进行手术治疗。