Nature封面：抗体药物再攻一城！老年痴呆临床数据喜人

　　8月31日，百健（Biogen）联合剑桥大学的研究团队在《Nature》期刊发文，公布其治疗阿尔兹海默症抗体aducanumab的临床中期数据（Ⅰb期）。值得庆祝的是，这份数据指明，aducanumab抗体能够有效减缓早期阿尔兹海默症患者认知能力的衰退。

　　当然，Ⅰb期临床数据规模很小，其主要目标是确定Aducanumab抗体清除淀粉样蛋白斑块的一个安全剂量。不过，不少业内专家表示，这是目前为止最引人注目的临床结果，Aducanumab是首个靶向β-淀粉样蛋白清除、具有临床效应的潜在药物。

　　清除β-淀粉样蛋白，是否是对的路？

　　提及阿尔兹海默症，很多人会摇头叹息。除去病情的不可逆转，头疼的原因主要与药物研发的惨淡战绩有关。数据统计，1998年至2015年，全球共推出123种药物，但是目前仅仅只有3种治疗药物加一种联合治疗方案先后获得FDA批准，更为无奈的是这些上市药物仅仅只能缓解部分症状，并不能减缓、治愈老年痴呆。

　　作为一种常见神经性衰退疾病，阿尔兹海默症（AD）起病隐袭、多发于中老年群体。对其病理认知主要集中在两方面：老年斑、神经元纤维缠结。其中，老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经元纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。

　　不少医药企业、科研机构都以Aβ为医药研发靶点，致力于清除大脑病斑。但是回顾这条研发之路，却哀鸿遍野，包括礼来、罗氏、辉瑞在内的知名企业都曾在这一领域折戟过。

　　不过，大家貌似并没有放弃，也不能放弃，因为阿尔兹海默症威胁着全球超4400万患者的生命，而且预计2050年病患数量估计将上涨至13,500万例。庞大的市场需求驱赶着制药企业加快诊断、治疗药物的开发步伐。

　　目前，百健的aducanumab、罗氏的gantenerumab、礼来的solanezuma、罗氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均处于临床中后期。大家都在翘首以盼，看谁能首个填补这一空缺。

　　百健：aducanumab临床中期数据喜人

　　Aducanumab，是一种靶向Aβ的单克隆抗体，由百健和剑桥大学合作研发。Aducanumab的特殊之处在于它筛选自健康老人的记忆B细胞，能够与Aβ蛋白结合。

　　2015年，aducanumab的Ⅰb期试验早期数据就已经在阿尔茨海默病协会年会上被报告过，当时并没有展现出很好的效果。数据显示，服用Aducanumab中间剂量治疗一年后，患者的认知能力衰退并没有得到减缓，且副作用比例较高。对此，百健希望继续完成Ⅰb期试验，以确定aducanumab抗体清除淀粉样蛋白斑块的一个安全剂量。

　　他们招募了165位轻度阿尔兹海默症患者作为受试对象（50-90岁），并将他们分成试验组和对照组。对照组服用安慰剂，而试验组分成4小组，分别服用4种剂量的aducanumab：1, 3, 6和10mg/kg（体重）。

　　药物以静脉注射的方式输入体内，每4周共输入14份剂量。最后，40名患者退出，每组只有21-32名患者获得完整的数据用于分析。为了确定患者对药物的响应程度，研究团队会定期借助PET及放射性同位素技术扫描受试对象的大脑。

　　总的来说，54周治疗后，患者大脑病斑减少了。而且，当药物剂量越高，Aβ蛋白越少。如此高程度的蛋白清除能力是前所未有的，研究人员表示这是25年研究来得到的最好消息。

　　副作用问题仍待解决，Ⅲ期临床正在进行中

　　研究人员以转基因小鼠为模型，探究了药物作用机理。实验表明，aducanumab抗体能够穿透大脑，作用于缠结的淀粉样原纤维和可溶性低聚物。抗体与蛋白的结合，似乎可以激活小胶质细胞去吞噬Aβ蛋白，从而达到病斑清除的结果。

　　为了初步探索这一治疗药物对于认知能力的影响，科学家们针对受试对象进行了小型精神状态测试以及临床痴呆等级检测。结果显示，相比于对照组，服用aducanumab的患者的认知能力衰退减慢，且这种减缓效应与用药剂量相关。

　　百健神经衰退部门副总裁Alfred Sandrock表示：“我们相信这是一个很好的指示，当然还需要进一步的研究证实。这也是我们正在开展两项大的临床Ⅲ期试验的原因。”

　　然而，其他包括神经心理学测试在内的更深入研究却没有表现出治疗效应。

　　此外，副作用问题仍然让人困扰。在临床Ⅰb期试验中，一些患者会出现大脑淀粉样蛋白异常（也称ARIAs），具体表现为大脑组织水肿和微出血。这些患者通常都携带ApoE突变基因。当aducanumab达到最高值时，41%的患者大脑都会出现ARIAs现象，并伴随头疼的副作用。试验组44%的患者因此而停止治疗。

　　目前，研究人员并不知道ARIAs副作用发生的根源。他们推测，因为淀粉样蛋白会在血管壁沉积，抗体清理血管蛋白堆积时可能会引发ARIAs。

　　所有的谜团都需要等待临床Ⅲ期的数据出来，目前，它正在进行中。研究人员希望，这些大规模试验将更明确的回答“免疫疗法能否减缓阿尔兹海默症”这一问题，同时还能够评估aducanumab的副作用，验证其安全性。